Sarakatinibin siedettävyys potilailla, joilla on lymfangioleiomyomatoosi (LAM) (SLAM-1)

Tuberous sclerosis kompleksi (TSC) on autosomaalinen hallitseva sairaus, joka johtuu mutaatioista tuberkuloosiskleroosikompleksi 1:n (TSC1) tai tuberkuloosiskleroosikompleksin 2 (TSC2) tuumorisuppressorigeeneissä. TSC:lle on ominaista kasvaimet useissa eri kudoksissa, kohtaukset, kehitysvammaisuus, autismi ja elinten vajaatoiminta. Lymfangioleiomyomatoosi (LAM), TSC:tä sairastavien naisten tärkein keuhkosairaus, on etenevä keuhkosairaus, jolle on ominaista epätyypillisten sileän lihaksen kaltaisten solujen tunkeutuminen ja kystojen muodostuminen.

Tämän tutkimuksen pitkän aikavälin tavoitteena on kehittää uusia terapeuttisia strategioita LAM-potilaille. Alustavat tietomme paljastavat aktiivisen Src:n lisääntymisen LAM-potilaiden keuhkokudoksissa sekä laboratorioviljellyissä soluissa.

Tämän tutkimuksen painopiste on tutkia, edustaako Src:n esto mahdollista terapeuttista strategiaa LAM:ssa. Tässä tutkimuksessa arvioimme Src-estämisen turvallisuutta ja siedettävyyttä LAM-potilailla.

Laadunvarmistussuunnitelma (QA) on esitetty tämän tutkimuksen käyttöoppaassa. Tässä tutkimuksessa hyödynnetään Etelä-Floridan yliopiston Data Coordinating Centerin (DCC) palveluita. Jokaisella toimipaikalla kerätyt ja sähköiseen kliiniseen tutkimuslomakkeeseen (CRF) syötetyt tiedot tarkastetaan paikan kliinisen tutkijan ja DCC:n tietovastaavan toimesta. Tiedot tarkistetaan koko tutkimuksen ajan kaikista kolmesta paikasta ja kaikista osallistuneista potilaista. Tietojen tarkistukset vertaavat rekisteriin syötettyjä tietoja ennalta määritettyihin sääntöihin alueen tai johdonmukaisuuden osalta rekisterin muiden tietokenttien kanssa.

Lähdetietojen todentaminen tehdään rekisteritietojen tarkkuuden, täydellisyyden tai edustavuuden arvioimiseksi. Tämän tekee DCC Clinical Research Associate (CRA).

Jokainen sivusto on saanut kopion yleisestä käyttöoppaasta, apteekin käyttöoppaasta ja laboratorion käyttöoppaasta. Vakiotoimintamenettelyt, jotka koskevat rekisteritoimintoja ja analyysitoimintoja, kuten potilaiden rekrytointia, tiedonkeruuta, tiedonhallintaa, datan analysointia, haittatapahtumien raportointia ja muutosten hallintaa.

Sovellamme National Cancer Instituten (NCI) CTCAE:n (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versiossa V 4.0 esitettyjä standardeja.

Tutkimuslääkitykseen liittyvät haittatapahtumat taulukoidaan kehojärjestelmän ja vakavuuden mukaan käyttämällä NCI CTCAE v4.0:aa. Annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään minkä tahansa CTCAE-asteella ≥3 toksisuudeksi riittävästä hoidosta huolimatta ja jonka tutkija katsoo mahdollisesti liittyvän sarakatinibihoitoon. Asteen 3 haittatapahtuma määritellään vakavaksi tai lääketieteellisesti merkittäväksi, mutta ei välittömäksi henkeä uhkaavaksi; sairaalahoito tai sairaalahoidon pidentäminen indikoitu; käytöstä poistaminen; rajoittaa itsehoitoa.

Tutkimuslääkitykseen liittyvät haittatapahtumat taulukoidaan kehojärjestelmän ja vakavuuden mukaan käyttämällä NCI CTCAE v4.0:aa. Annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään minkä tahansa CTCAE-asteella ≥3 toksisuudeksi riittävästä hoidosta huolimatta ja jonka tutkija katsoo mahdollisesti liittyvän sarakatinibihoitoon. Asteen 3 haittatapahtuma määritellään vakavaksi tai lääketieteellisesti merkittäväksi, mutta ei välittömäksi henkeä uhkaavaksi; sairaalahoito tai sairaalahoidon pidentäminen indikoitu; käytöstä poistaminen; rajoittaa itsehoitoa. Alla on esimerkkejä siitä, mitä voidaan pitää DLT:nä. Tutkija arvioi muut luokan 3 tapahtumat tapauskohtaisesti määrittääkseen, liittyvätkö ne huumeisiin.

1. Allerginen reaktio: Pitkittynyt (esim. ei reagoi nopeasti oireenmukaiseen lääkitykseen; oireiden uusiutuminen alkuparannuksen jälkeen; sairaalahoito on aiheellista kliinisten seurausten (esim. munuaisten vajaatoiminta, keuhkoinfiltraatit) vuoksi
2. Anafylaksia: Oireinen bronkospasmi, urtikarialla tai ilman; parenteraalinen interventio indikoitu; allergiaan liittyvä turvotus/angioödeema; hypotensio
3. Anemia: Hgb
4. Neutrofiilien määrän lasku:
5. Lymfosyyttien määrä: veren lymfosyyttien voimakas lasku (20 000/mm3).
6. Verihiutaleiden määrän lasku:
7. Pahoinvointi: Riittämätön suullinen kalorien tai nesteen saanti; putkiruokinta, täydellinen parenteraalinen ravitsemus (TPN) tai sairaalahoito on aiheellista.
8. Oksentelu: ≥ 6 jaksoa (5 minuutin välein) 24 tunnin aikana; putkiruokinta, TPN tai sairaalahoito indikoitu
9. Ripuli: Ulosteiden lisääntyminen ≥ 7 päivässä lähtötilanteeseen verrattuna; inkontinenssi; sairaalahoito indikoitu; avannemäärän voimakas lisääntyminen lähtötasoon verrattuna; rajoittavat jokapäiväisen elämän omatoimitoimintaa.
10. Pneumoniitti: Hengenahduksen äkillinen paheneminen, keuhkojen toimintakokeiden väheneminen, uudet interstitiaaliset infiltraatit rintakehän röntgenkuvauksessa ja kuume.

Tietojen laatua arvioidaan mahdollisuuksien mukaan tiedonsyöttöpisteessä älykkään on-line-tiedonsyötön avulla Visual Basic -näyttölomakkeilla. Tietoelementtien rajoitukset, olivatpa ne sitten riippumattomia alue- ja/tai muotorajoituksia tai "suhteellisia" viiteeheyden rajoituksia, voidaan pakottaa kaikilla tietojen syöttämiseen käytetyillä menetelmillä. Laadunvarmistusraportit arvioivat tietojen laatua tietojen syöttämisen jälkeen. Kuten huomaamme, tietojen laatu alkaa tiedonkeruulomakkeiden ja -menettelyjen suunnittelusta ja sisältää kohtuulliset tarkastukset transkriptio- ja poisjäämisvirheiden minimoimiseksi. Tärkeimmistä laadunvarmistustoimenpiteistä ovat sisäiset kohtuullisuuden ja johdonmukaisuuden tarkistukset.

• Tietojen valvonta: DCC tunnistaa puuttuvat tai epäselvät tiedot ja luo tietokyselyn konsortion järjestelmänvalvojan yhteyshenkilölle.
• Tietojen rikkomusten seuranta: Tietojen koordinointikeskus seuraa tietorikollisuutta jatkuvasti.

Vaiheen 1b tutkimus vaatii 9–15 arvioitavaa kohdetta. Olettaen 20 %:n keskeyttämisprosentin ja 20 %:n näytön epäonnistumisen tavoite on 9–21 koehenkilöä. Ensisijaisena analyysinä tästä tutkimuksesta saadut turvallisuustiedot analysoidaan, jotta saadaan aikaan optimaalinen annosalue, jota voidaan käyttää vaiheen 2a tutkimuksessa. Toissijaisista päätepisteistä tehdään yhteenveto yksityiskohtaisemman arvioinnin helpottamiseksi vaiheen 2a tutkimuksessa.

Poikkeamat protokollasta eivät ole sallittuja. Jokaisen tutkimuspaikan vastuulla on käyttää jatkuvaa valppautta mahdollisten protokollapoikkeamien tunnistamiseksi ja raportoimiseksi. Todettuaan, että protokollapoikkeama on tapahtunut, tutkimushenkilöstö a) ilmoittaa asiasta päätutkijalle, b) ilmoittaa asiasta projektipäällikölle ja c) täyttää pöytäkirjan poikkeamislomakkeen. Päätutkija täyttää ja allekirjoittaa pöytäkirjan poikkeamalomakkeen ja lähettää sen toimipaikan Institutional Review Boardille (IRB) IRB:n määräysten mukaisesti. Merkittävistä protokollapoikkeamista raportoidaan Tieto- ja turvallisuusvalvontalautakunnalle. Myös Investigation New Drug (IND) -sponsori saa tiedon ja on vastuussa FDA:lle ilmoittamisesta.