Tolerabiliteten av Saracatinib hos patienter med lymfangioleiomyomatos (LAM) (SLAM-1)

Tuberös skleroskomplex (TSC) är en autosomal dominant sjukdom som orsakas av mutationer i tuberös skleroskomplex 1 (TSC1) eller tuberös skleroskomplex 2 (TSC2) tumörsuppressorgener. TSC kännetecknas av tumörer i ett brett spektrum av vävnader, anfall, mental retardation, autism och organsvikt. Lymphangioleiomyomatosis (LAM), den huvudsakliga lungmanifestationen hos kvinnor med TSC, är en progressiv lungsjukdom som kännetecknas av infiltration av atypiska glatta muskler som celler och bildning av cystor.

Det långsiktiga målet med denna forskning är att ta fram nya terapeutiska strategier för patienter med LAM. Våra preliminära data avslöjar en ökning av aktiv Src i lungvävnader hos patienter med LAM såväl som i laboratorieodlade celler.

Fokus för denna studie är att undersöka om Src-hämning representerar en potentiell terapeutisk strategi i LAM. I denna studie kommer vi att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten av Src-hämning hos patienter med LAM.

Kvalitetssäkringsplanen (QA) presenteras i handboken för denna studie. Denna studie använder tjänsterna från Data Coordinating Center (DCC) vid University of Southern Florida. De data som samlas in och matas in i det elektroniska formuläret för klinisk forskning (CRF) på varje plats kommer att granskas av platsens kliniska forskningsassistent och DCC-datahanteraren. Datakontroll kommer att göras under hela studien för alla tre platserna och för alla inskrivna patienter. Datakontroller för att jämföra data som matats in i registret mot fördefinierade regler för intervall eller överensstämmelse med andra datafält i registret.

Verifiering av källdata kommer att göras för att bedöma riktigheten, fullständigheten eller representativiteten hos registerdata. Detta kommer att göras av en DCC Clinical Research Associate (CRA).

Varje sida har fått en kopia av den allmänna bruksanvisningen, apoteksmanualen och laboratoriehandboken. Standarddriftsprocedurer för att hantera registeroperationer och analysaktiviteter, såsom patientrekrytering, datainsamling, datahantering, dataanalys, rapportering för negativa händelser och förändringshantering.

Vi kommer att tillämpa de standarder som anges i National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version V 4.0.

Biverkningar relaterade till studiemedicinering kommer att tabuleras efter kroppssystem och efter svårighetsgrad med användning av NCI CTCAE v4.0. En dosbegränsande toxicitet (DLT) definieras som varje CTCAE grad ≥3 toxicitet trots adekvat behandling och anses av utredaren vara möjligen relaterad till saracatinibbehandling. En biverkning av grad 3 definieras som allvarlig eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsa egenvården.

Biverkningar relaterade till studiemedicinering kommer att tabuleras efter kroppssystem och efter svårighetsgrad med användning av NCI CTCAE v4.0. En dosbegränsande toxicitet (DLT) definieras som varje CTCAE grad ≥3 toxicitet trots adekvat behandling och anses av utredaren vara möjligen relaterad till saracatinibbehandling. En biverkning av grad 3 definieras som allvarlig eller medicinskt signifikant men inte omedelbart livshotande; sjukhusvistelse eller förlängning av sjukhusvistelse indikerad; inaktivering; begränsa egenvården. Nedan finns några exempel på vad som skulle anses vara DLT. Andra grad 3-händelser kommer att utvärderas av utredaren från fall till fall för att avgöra om de är drogrelaterade.

1. Allergisk reaktion: Långvarig (t.ex. svarar inte snabbt på symtomatisk medicinering; återkommande symtom efter initial förbättring; sjukhusvistelse indicerat för kliniska följdsjukdomar (t.ex. nedsatt njurfunktion, lunginfiltrat)
2. Anafylaxi: Symtomatisk bronkospasm, med eller utan urtikaria; parenteral intervention indikerad; allergirelaterat ödem/angioödem; hypotoni
3. Anemi: Hgb
4. Minskning av antalet neutrofiler:
5. Antal lymfocyter: kraftig minskning (20 000/mm3) i blodlymfocyter.
6. Minskning av antalet trombocyter:
7. Illamående: Otillräckligt oralt kalori- eller vätskeintag; sondmatning, total parenteral nutrition (TPN) eller sjukhusvistelse.
8. Kräkningar: ≥ 6 episoder (separerade med 5 minuter) på 24 timmar; sondmatning, TPN eller sjukhusvistelse indikeras
9. Diarré: Ökning med ≥ 7 avföring per dag över baslinjen; inkontinens; sjukhusvistelse indikerad; kraftig ökning av stomiproduktion jämfört med baslinje; begränsar egenvårdsaktiviteter i det dagliga livet.
10. Pneumonit: Plötslig försämring av andnöd, minskning av lungfunktionstester, nya interstitiell infiltrat på lungröntgen och feber.

Så mycket som möjligt datakvalitet bedöms vid datainmatningspunkten med hjälp av intelligent on-line datainmatning via visuella grundläggande skärmformulär. Dataelementbegränsningar, oavsett om det är oberoende intervall och/eller formatbegränsningar eller "relativa" referensintegritetsbegränsningar, kan upprätthållas med alla metoder som används för datainmatning. QA-rapporter bedömer datakvaliteten efter datainmatning. Som vi noterar börjar datakvaliteten med utformningen av datainsamlingsformulären och procedurerna och innehåller rimliga kontroller för att minimera transkriptions- och utelämnandefel. Av de viktigare kvalitetssäkringsåtgärderna är de interna validitetskontrollerna för rimlighet och konsekvens.

• Dataövervakning: DCC identifierar saknade eller oklara data och genererar en dataförfrågan till konsortiets administratörskontakt.
• Spårning av databrottslighet: Datakoordineringscentret kommer att övervaka databrottslighet löpande.

Fas 1b-studien kommer att kräva 9 till 15 utvärderbara försökspersoner. Om man antar en avhoppsfrekvens på 20 % och 20 % skärmfel, kommer målregistreringen att vara 9-21 ämnen. Som den primära analysen kommer säkerhetsdata som genereras från denna studie att analyseras för att generera ett optimalt dosintervall som ska användas i fas 2a-studien. De sekundära effektmåtten kommer att sammanfattas för att underlätta en mer detaljerad utvärdering i fas 2a-studien.

Avvikelser från protokollet är inte tillåtna. Det är varje studieplatss ansvar att använda kontinuerlig vaksamhet för att identifiera och rapportera eventuella protokollavvikelser. När det fastställts att en protokollavvikelse har inträffat, kommer studiepersonalen att a) meddela huvudutredaren, b) meddela projektledaren och c) fylla i formuläret för Protokollavvikelse. Huvudutredaren kommer att fylla i och underteckna protokollavvikelseformuläret och skicka det till webbplatsen Institutional Review Board (IRB), enligt IRB-föreskrifter. Större protokollavvikelser kommer att rapporteras till Data- och säkerhetsövervakningsnämnden. Sponsorn av Investigation New Drug (IND) kommer också att informeras och kommer att ansvara för att meddela FDA.