Tolerabiliteten av Saracatinib hos personer med lymfangioleiomyomatose (LAM) (SLAM-1)

Tuberøs sklerosekompleks (TSC) er en autosomal dominant lidelse forårsaket av mutasjoner i tuberøs sklerosekompleks 1 (TSC1) eller tuberøs sklerosekompleks 2 (TSC2) tumorsuppressorgener. TSC er preget av svulster i et bredt spekter av vev, anfall, mental retardasjon, autisme og organsvikt. Lymphangioleiomyomatosis (LAM), den viktigste lungemanifestasjonen hos kvinner med TSC, er en progressiv lungesykdom preget av infiltrasjon av atypiske glatte muskler som celler og dannelse av cyster.

Det langsiktige målet med denne forskningen er å utvikle nye terapeutiske strategier for pasienter med LAM. Våre foreløpige data viser en økning i aktiv Src i lungevev hos pasienter med LAM så vel som i laboratoriedyrkede celler.

Fokuset for denne studien er å undersøke om Src-hemming representerer en potensiell terapeutisk strategi i LAM. I denne studien vil vi evaluere sikkerheten og toleransen til Src-hemming hos personer med LAM.

Kvalitetssikringsplanen (QA) er lagt frem i driftshåndboken for denne studien. Denne studien bruker tjenestene til Data Coordinating Center (DCC) ved University of Southern Florida. Dataene som samles inn og legges inn i det elektroniske kliniske forskningsskjemaet (CRF) på hvert sted vil bli vurdert av stedets kliniske forskningsmedarbeider og DCC-dataansvarlig. Datasjekk vil bli foretatt gjennom hele studien for alle de tre stedene og for alle pasienter som er registrert. Datasjekker for å sammenligne data som er lagt inn i registret mot forhåndsdefinerte regler for rekkevidde eller konsistens med andre datafelt i registret.

Verifisering av kildedata vil bli utført for å vurdere nøyaktigheten, fullstendigheten eller representativiteten til registerdata. Dette vil bli gjort av en DCC Clinical Research Associate (CRA).

Hvert nettsted har mottatt en kopi av den generelle driftshåndboken, farmasihåndboken og driftshåndboken for laboratoriet. Standard driftsprosedyrer for å adressere registeroperasjoner og analyseaktiviteter, som pasientrekruttering, datainnsamling, databehandling, dataanalyse, rapportering for uønskede hendelser og endringshåndtering.

Vi vil anvende standardene som er angitt i National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon V 4.0.

Bivirkninger relatert til studiemedisinering vil bli tabellert etter kroppssystem og etter alvorlighetsgrad ved bruk av NCI CTCAE v4.0. En dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert som enhver CTCAE-grad ≥3 toksisitet til tross for adekvat behandling, og vurderes av etterforskeren å være mulig relatert til saracatinib-behandling. En grad 3 uønsket hendelse er definert som alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende; sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse indisert; deaktivering; begrense egenomsorg.

Bivirkninger relatert til studiemedisinering vil bli tabellert etter kroppssystem og etter alvorlighetsgrad ved bruk av NCI CTCAE v4.0. En dosebegrensende toksisitet (DLT) er definert som enhver CTCAE-grad ≥3 toksisitet til tross for adekvat behandling, og vurderes av etterforskeren å være mulig relatert til saracatinib-behandling. En grad 3 uønsket hendelse er definert som alvorlig eller medisinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende; sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusinnleggelse indisert; deaktivering; begrense egenomsorg. Nedenfor er noen eksempler på hva som kan anses som DLT. Andre grad 3 hendelser vil bli evaluert av etterforsker fra sak til sak for å avgjøre om de er narkotikarelaterte.

1. Allergisk reaksjon: Langvarig (f.eks. reagerer ikke raskt på symptomatisk medisinering; tilbakefall av symptomer etter første bedring; sykehusinnleggelse indisert for kliniske følgetilstander (f.eks. nedsatt nyrefunksjon, lungeinfiltrater)
2. Anafylaksi: Symptomatisk bronkospasme, med eller uten urticaria; parenteral intervensjon indikert; allergirelatert ødem/angioødem; hypotensjon
3. Anemi: Hgb
4. Nedgang i antall nøytrofiler:
5. Lymfocyttantall: alvorlig reduksjon (20 000/mm3) i blodlymfocytter.
6. Nedgang i antall blodplater:
7. Kvalme: Utilstrekkelig oralt kalori- eller væskeinntak; sondeernæring, total parenteral ernæring (TPN) eller sykehusinnleggelse indisert.
8. Oppkast: ≥ 6 episoder (atskilt med 5 minutter) i løpet av 24 timer; sondeernæring, TPN eller sykehusinnleggelse indisert
9. Diaré: Økning på ≥ 7 avføringer per dag over baseline; inkontinens; sykehusinnleggelse indikert; alvorlig økning i stomiproduksjon sammenlignet med baseline; begrenser egenomsorgsaktiviteter i dagliglivet.
10. Pneumonitt: Plutselig forverring av kortpustethet, reduksjon i lungefunksjonstester, nye interstitielle infiltrater på røntgen thorax og feber.

Så mye som mulig datakvalitet vurderes ved datainnføringspunktet ved hjelp av intelligent online dataregistrering via visuelle grunnleggende skjermskjemaer. Dataelementbegrensninger, enten uavhengige rekkevidde og/eller formatbegrensninger eller "relative" referanseintegritetsbegrensninger, kan håndheves av alle metoder som brukes for datainndata. QA-rapporter vurderer datakvaliteten etter dataregistrering. Som vi legger merke til, begynner datakvaliteten med utformingen av datainnsamlingsskjemaene og prosedyrene og inkluderer rimelige kontroller for å minimere transkripsjons- og utelatelsesfeil. Av de viktigere kvalitetssikringstiltakene er de interne validitetskontrollene for rimelighet og konsistens.

• Dataovervåking: DCC identifiserer manglende eller uklare data og genererer en dataforespørsel til konsortiets administratorkontakt.
• Sporing av datakriminalitet: Datakoordineringssenteret vil overvåke datakriminalitet på løpende basis.

Fase 1b-studien vil kreve 9 til 15 evaluerbare fag. Forutsatt en frafallsrate på 20 % og 20 % skjermfeil, vil målregistreringen være 9–21 fag. Som den primære analysen vil sikkerhetsdataene generert fra denne studien bli analysert for å generere et optimalt doseområde som skal brukes i fase 2a-studien. De sekundære endepunktene vil bli oppsummert for å hjelpe til med mer detaljert evaluering i fase 2a-studien.

Avvik fra protokollen er ikke tillatt. Det er hvert studiesteds ansvar å bruke kontinuerlig årvåkenhet for å identifisere og rapportere eventuelle protokollavvik. Ved avgjørelse om at et protokollavvik har oppstått, vil studiepersonalet a) varsle hovedetterforskeren, b) varsle prosjektleder og c) fylle ut protokollavviksskjemaet. Hovedetterforskeren vil fylle ut og signere protokollavviksskjemaet og sende det til nettstedet Institutional Review Board (IRB), i henhold til IRB-forskriftene. Større protokollavvik vil bli rapportert til Data- og sikkerhetsutvalget. Investigation New Drug (IND)-sponsoren vil også bli informert og vil være ansvarlig for å varsle FDA.