De verdraagbaarheid van Saracatinib bij proefpersonen met lymfangioleiomyomatose (LAM) (SLAM-1)

Tubereuze sclerose complex (TSC) is een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door mutaties in tubereuze sclerose complex 1 (TSC1) of tubereuze sclerose complex 2 (TSC2) tumorsuppressorgenen. TSC wordt gekenmerkt door tumoren in een breed scala van weefsels, epileptische aanvallen, mentale retardatie, autisme en orgaanfalen. Lymfangioleiomyomatose (LAM), de belangrijkste pulmonale manifestatie bij vrouwen met TSC, is een progressieve longziekte die wordt gekenmerkt door infiltratie van atypische gladde spierachtige cellen en de vorming van cysten.

Het langetermijndoel van dit onderzoek is het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën voor patiënten met LAM. Onze voorlopige gegevens onthullen een toename van actieve Src in longweefsels van patiënten met LAM en in in het laboratorium gekweekte cellen.

De focus van deze studie is om te onderzoeken of Src-remming een potentiële therapeutische strategie in LAM vertegenwoordigt. In deze studie zullen we de veiligheid en verdraagbaarheid van Src-remming evalueren bij proefpersonen met LAM.

Het Quality Assurance (QA)-plan is opgenomen in de Manual of Operations voor dit onderzoek. Deze studie maakt gebruik van de diensten van het Data Coordinating Center (DCC) van de University of Southern Florida. De gegevens die op elke locatie worden verzameld en ingevoerd in het elektronische klinische onderzoeksformulier (CRF) zullen worden beoordeeld door de klinische onderzoeksmedewerker van de locatie en de DCC-gegevensbeheerder. Gedurende de hele studie zullen gegevens worden gecontroleerd voor alle 3 de locaties en voor alle patiënten die zijn ingeschreven. Gegevenscontroles om gegevens die in het register zijn ingevoerd te vergelijken met vooraf gedefinieerde regels voor bereik of consistentie met andere gegevensvelden in het register.

Brongegevensverificatie zal worden uitgevoerd om de juistheid, volledigheid of representativiteit van registergegevens te beoordelen. Dit wordt gedaan door een DCC Clinical Research Associate (CRA).

Elke vestiging heeft een exemplaar ontvangen van de algemene handleiding, de handleiding voor de apotheek en de handleiding voor het laboratorium. Standard Operating Procedures voor registerbewerkingen en analyseactiviteiten, zoals rekrutering van patiënten, gegevensverzameling, gegevensbeheer, gegevensanalyse, rapportage van ongewenste voorvallen en wijzigingsbeheer.

We zullen de standaarden toepassen die zijn uiteengezet in het National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie V 4.0.

Bijwerkingen gerelateerd aan studiemedicatie zullen worden getabelleerd per lichaamssysteem en per ernst met behulp van de NCI CTCAE v4.0. Een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als elke CTCAE-graad ≥3-toxiciteit ondanks adequate behandeling en door de onderzoeker beschouwd als mogelijk gerelateerd aan behandeling met saracatinib. Een bijwerking van graad 3 wordt gedefinieerd als ernstig of medisch significant maar niet onmiddellijk levensbedreigend; ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname geïndiceerd; uitschakelen; zelfzorg beperken.

Bijwerkingen gerelateerd aan studiemedicatie zullen worden getabelleerd per lichaamssysteem en per ernst met behulp van de NCI CTCAE v4.0. Een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gedefinieerd als elke CTCAE-graad ≥3-toxiciteit ondanks adequate behandeling en door de onderzoeker beschouwd als mogelijk gerelateerd aan behandeling met saracatinib. Een bijwerking van graad 3 wordt gedefinieerd als ernstig of medisch significant maar niet onmiddellijk levensbedreigend; ziekenhuisopname of verlenging van ziekenhuisopname geïndiceerd; uitschakelen; zelfzorg beperken. Hieronder staan ​​enkele voorbeelden van wat als DLT wordt beschouwd. Andere voorvallen van graad 3 zullen per geval door de onderzoeker worden beoordeeld om te bepalen of ze geneesmiddelgerelateerd zijn.

1. Allergische reactie: Langdurig (bijv. niet snel reagerend op symptomatische medicatie; herhaling van symptomen na aanvankelijke verbetering; ziekenhuisopname geïndiceerd voor klinische gevolgen (bijv. nierinsufficiëntie, longinfiltraten)
2. Anafylaxie: Symptomatisch bronchospasme, met of zonder urticaria; parenterale interventie geïndiceerd; allergie-gerelateerd oedeem/angio-oedeem; hypotensie
3. Bloedarmoede: Hgb
4. Afname aantal neutrofielen:
5. Lymfocytentelling: ernstige daling (20.000/mm3) van bloedlymfocyten.
6. Daling van het aantal bloedplaatjes:
7. Misselijkheid: onvoldoende orale inname van calorieën of vocht; sondevoeding, totale parenterale voeding (TPV) of ziekenhuisopname geïndiceerd.
8. Braken: ≥ 6 episodes (met een interval van 5 minuten) in 24 uur; sondevoeding, TPN of ziekenhuisopname geïndiceerd
9. Diarree: Toename van ≥ 7 stoelgangen per dag ten opzichte van baseline; incontinentie; ziekenhuisopname aangegeven; ernstige toename van de stomaproductie in vergelijking met de basislijn; beperkende zelfzorgactiviteiten van het dagelijks leven.
10. Pneumonitis: plotselinge verergering van kortademigheid, vermindering van longfunctietesten, nieuwe interstitiële infiltraten op röntgenfoto's van de borst en koorts.

De datakwaliteit wordt zoveel mogelijk beoordeeld bij het data-invoerpunt met behulp van intelligente online data-invoer via visueel eenvoudig ontworpen schermformulieren. Beperkingen van gegevenselementen, of het nu gaat om onafhankelijke bereik- en/of formaatbeperkingen of 'relatieve' referentiële integriteitsbeperkingen, kunnen worden afgedwongen door alle methoden die voor gegevensinvoer worden gebruikt. QA-rapporten beoordelen de gegevenskwaliteit na invoer van gegevens. Zoals we opmerken, begint gegevenskwaliteit met het ontwerp van de formulieren en procedures voor gegevensverzameling en bevat redelijke controles om transcriptie- en weglatingsfouten te minimaliseren. Van de belangrijkste kwaliteitsborgingsmaatregelen zijn de interne validiteitscontroles op redelijkheid en consistentie.

• Gegevensbewaking: het DCC identificeert ontbrekende of onduidelijke gegevens en genereert een gegevensquery voor de beheerder van het consortium.
• Gegevensachterstand volgen: het gegevenscoördinatiecentrum zal doorlopend toezicht houden op gegevensachterstanden.

Fase 1b-onderzoek vereist 9 tot 15 evalueerbare proefpersonen. Uitgaande van een uitvalpercentage van 20% en een schermuitval van 20%, zal de beoogde inschrijving 9-21 proefpersonen zijn. Als primaire analyse zullen de veiligheidsgegevens die uit dit onderzoek worden gegenereerd, worden geanalyseerd om een ​​optimaal doseringsbereik te genereren dat kan worden gebruikt in het fase 2a-onderzoek. De secundaire eindpunten zullen worden samengevat om een ​​meer gedetailleerde evaluatie in het fase 2a-onderzoek mogelijk te maken.

Afwijkingen van het protocol zijn niet toegestaan. Het is de verantwoordelijkheid van elke onderzoekslocatie om voortdurend waakzaam te zijn om eventuele protocolafwijkingen te identificeren en te rapporteren. Nadat is vastgesteld dat er een protocolafwijking is opgetreden, zal het onderzoekspersoneel a) de hoofdonderzoeker op de hoogte stellen, b) de projectmanager op de hoogte stellen en c) het formulier Protocolafwijking invullen. De hoofdonderzoeker vult het protocolafwijkingsformulier in, ondertekent het en legt het voor aan de Institutional Review Board (IRB) van de locatie, volgens de IRB-voorschriften. Grote protocolafwijkingen worden gemeld aan de Monitoringsraad Data en Veiligheid. De sponsor van Investigation New Drug (IND) wordt ook op de hoogte gebracht en is verantwoordelijk voor het informeren van de FDA.