La tolerabilidad de Saracatinib en sujetos con linfangioleiomiomatosis (LAM) (SLAM-1)

El complejo de esclerosis tuberosa (TSC) es un trastorno autosómico dominante causado por mutaciones en los genes supresores de tumores del complejo de esclerosis tuberosa 1 (TSC1) o del complejo de esclerosis tuberosa 2 (TSC2). El TSC se caracteriza por tumores en una amplia gama de tejidos, convulsiones, retraso mental, autismo y falla orgánica. La linfangioleiomiomatosis (LAM), la principal manifestación pulmonar en mujeres con CET, es una enfermedad pulmonar progresiva caracterizada por la infiltración de células atípicas parecidas al músculo liso y la formación de quistes.

El objetivo a largo plazo de esta investigación es diseñar nuevas estrategias terapéuticas para pacientes con LAM. Nuestros datos preliminares revelan un aumento de Src activa en tejidos pulmonares de pacientes con LAM, así como en células cultivadas en laboratorio.

El enfoque de este estudio es examinar si la inhibición de Src representa una posible estrategia terapéutica en LAM. En este estudio, evaluaremos la seguridad y tolerabilidad de la inhibición de Src en sujetos con LAM.

El plan de Garantía de Calidad (QA) se establece en el Manual de Operaciones para este estudio. Este estudio está utilizando los servicios del Centro de Coordinación de Datos (DCC) de la Universidad del Sur de Florida. Los datos recopilados e ingresados ​​en el formulario electrónico de investigación clínica (CRF) en cada sitio serán revisados ​​por el asociado de investigación clínica del sitio y el administrador de datos de DCC. La verificación de datos se realizará durante todo el estudio para los 3 sitios y para todos los pacientes inscritos. Comprobaciones de datos para comparar los datos ingresados ​​en el registro con reglas predefinidas de rango o consistencia con otros campos de datos en el registro.

La verificación de los datos de origen se realizará para evaluar la exactitud, integridad o representatividad de los datos del registro. Esto lo hará un asociado de investigación clínica (CRA) de DCC.

Cada sitio ha recibido una copia del Manual de Operaciones general, el Manual de Operaciones de Farmacia y el Manual de Operaciones de Laboratorio. Procedimientos operativos estándar para abordar las operaciones de registro y las actividades de análisis, como el reclutamiento de pacientes, la recopilación de datos, la gestión de datos, el análisis de datos, la notificación de eventos adversos y la gestión de cambios.

Aplicaremos los estándares establecidos en el Instituto Nacional del Cáncer (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión V 4.0.

Los eventos adversos relacionados con la medicación del estudio se tabularán por sistema corporal y por gravedad utilizando el NCI CTCAE v4.0. Una toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define como cualquier toxicidad de grado ≥3 CTCAE a pesar de un tratamiento adecuado y que el investigador considere que posiblemente esté relacionada con el tratamiento con saracatinib. Un evento adverso de grado 3 se define como grave o médicamente significativo, pero que no supone una amenaza inmediata para la vida; hospitalización o prolongación de hospitalización indicada; inhabilitar; limitar el autocuidado.

Los eventos adversos relacionados con la medicación del estudio se tabularán por sistema corporal y por gravedad utilizando el NCI CTCAE v4.0. Una toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define como cualquier toxicidad de grado ≥3 CTCAE a pesar de un tratamiento adecuado y que el investigador considere que posiblemente esté relacionada con el tratamiento con saracatinib. Un evento adverso de grado 3 se define como grave o médicamente significativo, pero que no supone una amenaza inmediata para la vida; hospitalización o prolongación de hospitalización indicada; inhabilitar; limitar el autocuidado. A continuación se muestran algunos ejemplos de lo que se consideraría DLT. El investigador evaluará caso por caso otros eventos de grado 3 para determinar si están relacionados con el fármaco.

1. Reacción alérgica: prolongada (p. ej., no responde rápidamente a la medicación sintomática; recurrencia de los síntomas después de la mejoría inicial; hospitalización indicada por secuelas clínicas (p. ej., insuficiencia renal, infiltrados pulmonares)
2. Anafilaxia: broncoespasmo sintomático, con o sin urticaria; intervención parenteral indicada; edema/angioedema relacionado con alergias; hipotensión
3. Anemia: Hgb
4. Disminución del recuento de neutrófilos:
5. Recuento de linfocitos: disminución severa (20.000/mm3) de linfocitos en sangre.
6. Disminución del recuento de plaquetas:
7. Náuseas: Ingesta inadecuada de calorías o líquidos por vía oral; se indica alimentación por sonda, nutrición parenteral total (TPN) u hospitalización.
8. Vómitos: ≥ 6 episodios (separados por 5 minutos) en 24 hrs; indicación de alimentación por sonda, TPN u hospitalización
9. Diarrea: aumento de ≥ 7 deposiciones por día sobre el valor inicial; incontinencia; hospitalización indicada; aumento severo en el rendimiento de la ostomía en comparación con la línea de base; limitar las actividades de autocuidado de la vida diaria.
10. Neumonitis: Empeoramiento repentino de la disnea, disminución de las pruebas de función pulmonar, nuevos infiltrados intersticiales en la radiografía de tórax y fiebre.

En la medida de lo posible, la calidad de los datos se evalúa en el punto de entrada de datos mediante la entrada inteligente de datos en línea a través de formularios de pantalla diseñados visualmente. Las restricciones de elementos de datos, ya sean limitaciones de rango y/o formato independientes o limitaciones de integridad referencial 'relativa', se pueden aplicar mediante todos los métodos empleados para la entrada de datos. Los informes de control de calidad evalúan la calidad de los datos después de la entrada de datos. Como señalamos, la calidad de los datos comienza con el diseño de los formularios y procedimientos de recopilación de datos e incorpora verificaciones razonables para minimizar los errores de transcripción y omisión. De las medidas de aseguramiento de la calidad más importantes se encuentran las comprobaciones internas de validez para determinar la razonabilidad y la consistencia.

• Monitoreo de datos: el DCC identifica datos faltantes o poco claros y genera una consulta de datos al contacto del administrador del consorcio.
• Seguimiento de la delincuencia de datos: el Centro de coordinación de datos supervisará la delincuencia de datos de forma continua.

El estudio de fase 1b requerirá de 9 a 15 sujetos evaluables. Suponiendo una tasa de abandono del 20 % y un 20 % de fallas en la pantalla, la inscripción objetivo será de 9 a 21 sujetos. Como análisis principal, los datos de seguridad generados a partir de este estudio se analizarán para generar un rango óptimo de dosis que se utilizará en el estudio de Fase 2a. Los criterios de valoración secundarios se resumirán para ayudar a una evaluación más detallada en el estudio de fase 2a.

No se permiten desviaciones del protocolo. Es responsabilidad de cada sitio de estudio utilizar una vigilancia continua para identificar e informar cualquier desviación del protocolo. Al determinar que se ha producido una desviación del protocolo, el personal del estudio a) notificará al Investigador Principal, b) notificará al Gerente del Proyecto yc) completará el formulario de Desviación del Protocolo. El Investigador Principal completará y firmará el formulario de Desviación del Protocolo y lo enviará a la Junta de Revisión Institucional (IRB) del sitio, según las regulaciones de la IRB. Las desviaciones importantes del protocolo se informarán a la Junta de Supervisión de Datos y Seguridad. El patrocinador de la Investigación de nuevos medicamentos (IND, por sus siglas en inglés) también será informado y será responsable de notificar a la FDA.