La tolérance du saracatinib chez les sujets atteints de lymphangioléiomyomatose (LAM) (SLAM-1)

Le complexe de sclérose tubéreuse (TSC) est une maladie autosomique dominante causée par des mutations des gènes suppresseurs de tumeurs du complexe 1 de la sclérose tubéreuse (TSC1) ou du complexe 2 de la sclérose tubéreuse (TSC2). La TSC se caractérise par des tumeurs dans un large éventail de tissus, des convulsions, un retard mental, l'autisme et une défaillance organique. La lymphangioléiomyomatose (LAM), la principale manifestation pulmonaire chez les femmes atteintes de STB, est une maladie pulmonaire progressive caractérisée par une infiltration de cellules musculaires lisses atypiques et la formation de kystes.

L'objectif à long terme de cette recherche est de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients atteints de LAM. Nos données préliminaires révèlent une augmentation de la Src active dans les tissus pulmonaires des patients atteints de LAM ainsi que dans les cellules cultivées en laboratoire.

L'objectif de cette étude est d'examiner si l'inhibition de Src représente une stratégie thérapeutique potentielle dans la LAM. Dans cette étude, nous évaluerons la sécurité, la tolérabilité de l'inhibition de la Src chez les sujets atteints de LAM.

Le plan d'assurance qualité (AQ) est présenté dans le manuel des opérations de cette étude. Cette étude utilise les services du Data Coordinating Center (DCC) de l'Université de Floride du Sud. Les données collectées et saisies dans le formulaire électronique de recherche clinique (CRF) de chaque site seront examinées par l'associé de recherche clinique du site et le responsable des données du DCC. Une vérification des données sera effectuée tout au long de l'étude pour les 3 sites et pour tous les patients inscrits. Vérifications des données pour comparer les données saisies dans le registre avec des règles prédéfinies de portée ou de cohérence avec d'autres champs de données dans le registre.

La vérification des données sources sera effectuée pour évaluer l'exactitude, l'exhaustivité ou la représentativité des données du registre. Cela sera fait par un associé de recherche clinique (ARC) du DCC.

Chaque site a reçu un exemplaire du Manuel général des opérations, du Manuel des opérations de la pharmacie et du Manuel des opérations du laboratoire. Procédures opérationnelles standard pour traiter les opérations de registre et les activités d'analyse, telles que le recrutement des patients, la collecte de données, la gestion des données, l'analyse des données, la notification des événements indésirables et la gestion des changements.

Nous appliquerons les normes établies par le National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version V 4.0.

Les événements indésirables liés aux médicaments à l'étude seront tabulés par système corporel et par gravité à l'aide du NCI CTCAE v4.0. Une toxicité dose-limitante (DLT) est définie comme toute toxicité de grade CTCAE ≥3 malgré un traitement adéquat et considérée par l'investigateur comme étant possiblement liée au traitement par le saracatinib. Un événement indésirable de grade 3 est défini comme grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactivation ; limiter les soins personnels.

Les événements indésirables liés aux médicaments à l'étude seront tabulés par système corporel et par gravité à l'aide du NCI CTCAE v4.0. Une toxicité dose-limitante (DLT) est définie comme toute toxicité de grade CTCAE ≥3 malgré un traitement adéquat et considérée par l'investigateur comme étant possiblement liée au traitement par le saracatinib. Un événement indésirable de grade 3 est défini comme grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger ; hospitalisation ou prolongation d'hospitalisation indiquée ; désactivation ; limiter les soins personnels. Vous trouverez ci-dessous quelques exemples de ce qui serait considéré comme DLT. Les autres événements de grade 3 seront évalués par l'investigateur au cas par cas pour déterminer s'ils sont liés au médicament.

1. Réaction allergique : prolongée (p. ex., ne répond pas rapidement aux médicaments symptomatiques ; récurrence des symptômes après une amélioration initiale ; hospitalisation indiquée pour des séquelles cliniques (p. ex., insuffisance rénale, infiltrats pulmonaires)
2. Anaphylaxie : bronchospasme symptomatique, avec ou sans urticaire ; intervention parentérale indiquée ; œdème lié à une allergie/œdème de Quincke ; hypotension
3. Anémie : Hb
4. Diminution du nombre de neutrophiles :
5. Numération lymphocytaire : diminution sévère (20 000/mm3) des lymphocytes sanguins.
6. Diminution du nombre de plaquettes :
7. Nausées : Apport oral calorique ou hydrique inadéquat ; alimentation par sonde, nutrition parentérale totale (TPN) ou hospitalisation indiquée.
8. Vomissements : ≥ 6 épisodes (séparés de 5 minutes) en 24h ; alimentation par sonde, TPN ou hospitalisation indiquée
9. Diarrhée : Augmentation de ≥ 7 selles par jour par rapport au départ ; incontinence; hospitalisation indiquée; augmentation sévère du débit de stomie par rapport à la ligne de base ; limiter les activités de soins personnels de la vie quotidienne.
10. Pneumonite : Aggravation brutale de l'essoufflement, réduction des tests de la fonction pulmonaire, nouveaux infiltrats interstitiels sur la radiographie pulmonaire et fièvre.

Dans la mesure du possible, la qualité des données est évaluée au point de saisie des données à l'aide d'une saisie de données en ligne intelligente via des formulaires d'écran conçus par Visual Basic. Les contraintes d'éléments de données, qu'il s'agisse de limitations indépendantes de plage et/ou de format ou de limitations d'intégrité référentielle « relative », peuvent être appliquées par toutes les méthodes employées pour la saisie de données. Les rapports d'AQ évaluent la qualité des données après la saisie des données. Comme nous le notons, la qualité des données commence par la conception des formulaires et des procédures de collecte de données et intègre des vérifications raisonnables pour minimiser les erreurs de transcription et d'omission. Parmi les mesures d'assurance qualité les plus importantes figurent les vérifications internes de la validité du caractère raisonnable et de la cohérence.

• Surveillance des données : le DCC identifie les données manquantes ou peu claires et génère une requête de données au contact de l'administrateur du consortium.
• Suivi des défaillances de données : le centre de coordination des données surveillera en permanence les défaillances de données.

L'étude de phase 1b nécessitera 9 à 15 sujets évaluables. En supposant un taux d'abandon de 20 % et un échec de dépistage de 20 %, l'inscription cible sera de 9 à 21 sujets. En tant qu'analyse primaire, les données de sécurité générées par cette étude seront analysées pour générer une gamme optimale de doses à utiliser dans l'étude de phase 2a. Les critères d'évaluation secondaires seront résumés pour permettre une évaluation plus détaillée dans l'étude de phase 2a.

Les écarts par rapport au protocole ne sont pas autorisés. Il est de la responsabilité de chaque site d'étude d'utiliser une vigilance continue pour identifier et signaler tout écart au protocole. Après avoir déterminé qu'un écart de protocole s'est produit, le personnel de l'étude a) avisera le chercheur principal, b) avisera le gestionnaire de projet et c) remplira le formulaire d'écart de protocole. Le chercheur principal remplira et signera le formulaire de dérogation au protocole et le soumettra au comité d'examen institutionnel (IRB) du site, conformément aux règlements de l'IRB. Les écarts de protocole majeurs seront signalés au comité de surveillance des données et de la sécurité. Le promoteur de l'Investigation New Drug (IND) sera également informé et sera chargé d'informer la FDA.