Snášenlivost saracatinibu u pacientů s lymfangoleiomyomatózou (LAM) (SLAM-1)

Komplex tuberózní sklerózy (TSC) je autozomálně dominantní porucha způsobená mutacemi v supresorových genech komplexu tuberózní sklerózy 1 (TSC1) nebo komplexu tuberózní sklerózy 2 (TSC2). TSC je charakterizována nádory v široké škále tkání, záchvaty, mentální retardací, autismem a orgánovým selháním. Lymfangioleiomyomatóza (LAM), hlavní plicní projev u žen s TSC, je progresivní plicní onemocnění charakterizované infiltrací atypických buněk podobných hladkému svalstvu a tvorbou cyst.

Dlouhodobým cílem tohoto výzkumu je navrhnout nové terapeutické strategie pro pacienty s LAM. Naše předběžná data odhalují zvýšení aktivního Src v plicních tkáních pacientů s LAM i v laboratorních kultivovaných buňkách.

Cílem této studie je prozkoumat, zda inhibice Src představuje potenciální terapeutickou strategii u LAM. V této studii budeme hodnotit bezpečnost a snášenlivost inhibice Src u subjektů s LAM.

Plán zajištění kvality (QA) je uveden v provozní příručce pro tuto studii. Tato studie využívá služeb Data Coordinating Center (DCC) na University of Southern Florida. Údaje shromážděné a zadané do elektronického formuláře klinického výzkumu (CRF) na každém pracovišti budou přezkoumány pracovníkem klinického výzkumu na místě a správcem dat DCC. Kontrola dat bude prováděna v průběhu studie pro všechna 3 místa a pro všechny zařazené pacienty. Kontroly dat pro porovnání dat zadaných do registru s předdefinovanými pravidly pro rozsah nebo konzistenci s jinými datovými poli v registru.

Bude provedeno ověření zdrojových údajů za účelem posouzení přesnosti, úplnosti nebo reprezentativnosti údajů registru. To provede DCC Clinical Research Associate (CRA).

Každé pracoviště obdrželo kopii obecné provozní příručky, lékárnické příručky operací a laboratorní příručky operací. Standardní operační postupy k řešení operací registru a analytických činností, jako je nábor pacientů, sběr dat, správa dat, analýza dat, hlášení nežádoucích příhod a řízení změn.

Použijeme standardy stanovené v National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze V 4.0.

Nežádoucí příhody související se studovanou medikací budou tabelovány podle tělesného systému a podle závažnosti pomocí NCI CTCAE v4.0. Toxicita limitující dávku (DLT) je definována jako jakákoli toxicita stupně CTCAE ≥3 navzdory adekvátní léčbě a zkoušející ji považuje za možnou související s léčbou saracatinibem. Nežádoucí příhoda 3. stupně je definována jako závažná nebo lékařsky významná, ale bezprostředně neohrožující život; indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; deaktivace; omezující péči o sebe.

Nežádoucí příhody související se studovanou medikací budou tabelovány podle tělesného systému a podle závažnosti pomocí NCI CTCAE v4.0. Toxicita limitující dávku (DLT) je definována jako jakákoli toxicita stupně CTCAE ≥3 navzdory adekvátní léčbě a zkoušející ji považuje za možnou související s léčbou saracatinibem. Nežádoucí příhoda 3. stupně je definována jako závažná nebo lékařsky významná, ale bezprostředně neohrožující život; indikována hospitalizace nebo prodloužení hospitalizace; deaktivace; omezující péči o sebe. Níže jsou uvedeny některé příklady toho, co by bylo považováno za DLT. Ostatní příhody 3. stupně vyhodnotí zkoušející případ od případu, aby určil, zda souvisejí s drogou.

1. Alergická reakce: Prodloužená (např. nereaguje rychle na symptomatickou medikaci; recidiva příznaků po počátečním zlepšení; hospitalizace indikována pro klinické následky (např. porucha ledvin, plicní infiltráty)
2. Anafylaxe: Symptomatický bronchospasmus s kopřivkou nebo bez ní; indikována parenterální intervence; edém/angioedém související s alergií; hypotenze
3. Anémie: Hgb
4. Snížení počtu neutrofilů:
5. Počet lymfocytů: závažné snížení (20 000/mm3) krevních lymfocytů.
6. Snížení počtu krevních destiček:
7. Nevolnost: Nedostatečný orální příjem kalorií nebo tekutin; sondová výživa, celková parenterální výživa (TPN) nebo indikována hospitalizace.
8. Zvracení: ≥ 6 epizod (oddělených 5 minutami) za 24 hodin; sondová výživa, TPN nebo indikována hospitalizace
9. Průjem: Zvýšení o ≥ 7 stolic za den oproti výchozí hodnotě; inkontinence; indikována hospitalizace; závažné zvýšení výdeje ze stomie ve srovnání s výchozí hodnotou; omezení činností péče o sebe v každodenním životě.
10. Pneumonitida: Náhlé zhoršení dušnosti, snížení plicních funkčních testů, nové intersticiální infiltráty na RTG hrudníku a horečka.

Kvalita dat je v maximální možné míře hodnocena v místě vstupu dat pomocí inteligentního on-line zadávání dat prostřednictvím vizuálních základních obrazovkových formulářů. Omezení datových prvků, ať už jde o nezávislý rozsah a/nebo omezení formátu nebo „relativní“ omezení referenční integrity, lze vynutit všemi metodami používanými pro zadávání dat. Zprávy QA hodnotí kvalitu dat po zadání dat. Jak jsme si všimli, kvalita dat začíná návrhem formulářů a postupů pro sběr dat a zahrnuje přiměřené kontroly, aby se minimalizovaly chyby v přepisu a vynechání. Mezi důležitější opatření pro zajištění kvality patří interní kontroly platnosti z hlediska přiměřenosti a konzistence.

• Sledování dat: DCC identifikuje chybějící nebo nejasná data a generuje datový dotaz na kontakt správce konsorcia.
• Sledování datové prodlevy: Datové koordinační centrum bude průběžně sledovat datovou prodlevu.

Studie fáze 1b bude vyžadovat 9 až 15 hodnotitelných subjektů. Za předpokladu 20% míry opuštění a 20% selhání obrazovky bude cílový zápis 9–21 subjektů. Jako primární analýza budou analyzována bezpečnostní data získaná z této studie, aby se vytvořil optimální rozsah dávky pro použití ve studii fáze 2a. Sekundární koncové body budou shrnuty, aby pomohly podrobnějšímu hodnocení ve fázi 2a studie.

Odchylky od protokolu nejsou povoleny. Je odpovědností každého místa studie používat nepřetržitou bdělost k identifikaci a hlášení jakýchkoli odchylek protokolu. Po zjištění, že došlo k odchylce od protokolu, pracovníci studie a) uvědomí hlavního zkoušejícího, b) uvědomí vedoucího projektu a c) vyplní formulář odchylky od protokolu. Hlavní zkoušející vyplní a podepíše formulář Odchylka protokolu a odešle jej institucionální kontrolní radě (IRB) v souladu s předpisy IRB. Velké odchylky protokolu budou hlášeny Radě pro monitorování dat a bezpečnosti. Sponzor Investigation New Drug (IND) bude také informován a bude odpovědný za informování FDA.