La tollerabilità di Saracatinib nei soggetti con linfangioleiomiomatosi (LAM) (SLAM-1)

Il complesso della sclerosi tuberosa (TSC) è una malattia autosomica dominante causata da mutazioni nei geni oncosoppressori del complesso della sclerosi tuberosa 1 (TSC1) o del complesso della sclerosi tuberosa 2 (TSC2). La TSC è caratterizzata da tumori in una vasta gamma di tessuti, convulsioni, ritardo mentale, autismo e insufficienza d'organo. La linfangioleiomiomatosi (LAM), la principale manifestazione polmonare nelle donne con TSC, è una malattia polmonare progressiva caratterizzata dall'infiltrazione di cellule muscolari lisce atipiche e dalla formazione di cisti.

L'obiettivo a lungo termine di questa ricerca è ideare nuove strategie terapeutiche per i pazienti con LAM. I nostri dati preliminari rivelano un aumento di Src attivo nei tessuti polmonari di pazienti con LAM così come nelle cellule coltivate in laboratorio.

L'obiettivo di questo studio è esaminare se l'inibizione di Src rappresenta una potenziale strategia terapeutica nella LAM. In questo studio valuteremo la sicurezza e la tollerabilità dell'inibizione di Src in soggetti con LAM.

Il piano di Quality Assurance (QA) è esposto nel Manuale delle Operazioni per questo studio. Questo studio sta utilizzando i servizi del Data Coordinating Center (DCC) presso la University of Southern Florida. I dati raccolti e inseriti nel modulo di ricerca clinica elettronica (CRF) in ciascun sito saranno esaminati dal responsabile della ricerca clinica del sito e dal responsabile dei dati DCC. Il controllo dei dati sarà effettuato durante lo studio per tutti e 3 i siti e per tutti i pazienti arruolati. Controlli dei dati per confrontare i dati inseriti nel registro rispetto a regole predefinite per l'intervallo o la coerenza con altri campi di dati nel registro.

Verrà effettuata la verifica dei dati di origine per valutare l'accuratezza, la completezza o la rappresentatività dei dati del registro. Questo sarà fatto da un DCC Clinical Research Associate (CRA).

Ciascun sito ha ricevuto una copia del Manuale Operativo generale, del Manuale Operativo della Farmacia e del Manuale Operativo del Laboratorio. Procedure operative standard per affrontare le operazioni di registro e le attività di analisi, come il reclutamento dei pazienti, la raccolta dei dati, la gestione dei dati, l'analisi dei dati, la segnalazione di eventi avversi e la gestione del cambiamento.

Applicheremo gli standard stabiliti nel National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione V 4.0.

Gli eventi avversi correlati al farmaco in studio saranno tabulati per sistema corporeo e per gravità utilizzando l'NCI CTCAE v4.0. Una tossicità dose-limitante (DLT) è definita come qualsiasi tossicità di grado CTCAE ≥3 nonostante un trattamento adeguato e considerata dallo sperimentatore come possibilmente correlata al trattamento con saracatinib. Un evento avverso di grado 3 è definito come grave o clinicamente significativo ma non immediatamente pericoloso per la vita; ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero indicato; disabilitazione; limitare la cura di sé.

Gli eventi avversi correlati al farmaco in studio saranno tabulati per sistema corporeo e per gravità utilizzando l'NCI CTCAE v4.0. Una tossicità dose-limitante (DLT) è definita come qualsiasi tossicità di grado CTCAE ≥3 nonostante un trattamento adeguato e considerata dallo sperimentatore come possibilmente correlata al trattamento con saracatinib. Un evento avverso di grado 3 è definito come grave o clinicamente significativo ma non immediatamente pericoloso per la vita; ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero indicato; disabilitazione; limitare la cura di sé. Di seguito sono riportati alcuni esempi di ciò che sarebbe considerato DLT. Altri eventi di grado 3 saranno valutati dallo sperimentatore caso per caso per determinare se sono correlati al farmaco.

1. Reazione allergica: prolungata (ad esempio, non risponde rapidamente al farmaco sintomatico; ricorrenza dei sintomi dopo il miglioramento iniziale; ricovero indicato per sequele cliniche (ad esempio, insufficienza renale, infiltrati polmonari)
2. Anafilassi: broncospasmo sintomatico, con o senza orticaria; intervento parenterale indicato; edema/angioedema correlato all'allergia; ipotensione
3. Anemia: Hgb
4. Diminuzione della conta dei neutrofili:
5. Conta dei linfociti: grave diminuzione (20.000/mm3) dei linfociti nel sangue.
6. Diminuzione della conta piastrinica:
7. Nausea: inadeguato apporto calorico o di liquidi per via orale; alimentazione tramite sondino, nutrizione parenterale totale (TPN) o ricovero ospedaliero indicato.
8. Vomito: ≥ 6 episodi (separati da 5 minuti) in 24 ore; alimentazione con sondino, TPN o ricovero indicato
9. Diarrea: aumento di ≥ 7 evacuazioni al giorno rispetto al basale; incontinenza; ricovero indicato; grave aumento della portata della stomia rispetto al basale; limitare le attività di cura di sé della vita quotidiana.
10. Polmonite: peggioramento improvviso della mancanza di respiro, riduzione dei test di funzionalità polmonare, nuovi infiltrati interstiziali alla radiografia del torace e febbre.

Per quanto possibile, la qualità dei dati viene valutata nel punto di inserimento dei dati utilizzando l'inserimento intelligente dei dati online tramite schermate progettate in visual basic. I vincoli degli elementi di dati, siano essi limiti di intervallo e/o formato indipendenti o limiti di integrità referenziale "relativa", possono essere applicati da tutti i metodi impiegati per l'inserimento dei dati. I report QA valutano la qualità dei dati dopo l'inserimento dei dati. Come notiamo, la qualità dei dati inizia con la progettazione dei moduli e delle procedure di raccolta dei dati e incorpora controlli ragionevoli per ridurre al minimo gli errori di trascrizione e di omissione. Tra le misure di garanzia della qualità più importanti vi sono i controlli interni di validità per la ragionevolezza e la coerenza.

• Monitoraggio dei dati: il DCC identifica i dati mancanti o poco chiari e genera una query di dati al contatto dell'amministratore del consorzio.
• Monitoraggio della delinquenza dei dati: il centro di coordinamento dei dati monitorerà la delinquenza dei dati su base continuativa.

Lo studio di fase 1b richiederà da 9 a 15 soggetti valutabili. Supponendo un tasso di abbandono del 20% e un fallimento dello schermo del 20%, l'iscrizione target sarà di 9-21 soggetti. Come analisi primaria, i dati sulla sicurezza generati da questo studio saranno analizzati per generare un intervallo ottimale di dose da utilizzare nello studio di Fase 2a. Gli endpoint secondari saranno riassunti per aiutare una valutazione più dettagliata nello studio di Fase 2a.

Non sono consentite deviazioni dal protocollo. È responsabilità di ciascun centro di studio utilizzare una vigilanza continua per identificare e segnalare eventuali deviazioni dal protocollo. Dopo aver stabilito che si è verificata una deviazione dal protocollo, il personale dello studio a) informerà il ricercatore principale, b) informerà il responsabile del progetto ec) compilerà il modulo di deviazione dal protocollo. Il ricercatore principale compilerà e firmerà il modulo di deviazione dal protocollo e lo invierà all'Institutional Review Board (IRB) del sito, secondo i regolamenti IRB. Le principali deviazioni dal protocollo saranno segnalate al Data and Safety Monitoring Board. Anche lo sponsor Investigation New Drug (IND) sarà informato e sarà responsabile della notifica alla FDA.