Переносимость саракатиниба у пациентов с лимфангиолейомиоматозом (LAM) (SLAM-1)

Комплекс туберозного склероза (TSC) представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в генах-супрессорах туберозного склерозного комплекса 1 (TSC1) или туберозного склерозного комплекса 2 (TSC2). TSC характеризуется опухолями в широком диапазоне тканей, судорогами, умственной отсталостью, аутизмом и недостаточностью органов. Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ), основное легочное проявление у женщин с ТС, представляет собой прогрессирующее заболевание легких, характеризующееся инфильтрацией атипичными гладкомышечными клетками и образованием кист.

Долгосрочной целью этого исследования является разработка новых терапевтических стратегий для пациентов с ЛАМ. Наши предварительные данные показывают увеличение активного Src в тканях легких пациентов с ЛАМ, а также в лабораторных культурах клеток.

Основное внимание в этом исследовании уделяется изучению того, представляет ли ингибирование Src потенциальную терапевтическую стратегию при LAM. В этом исследовании мы оценим безопасность и переносимость ингибирования Src у субъектов с ЛАМ.

План обеспечения качества (ОК) изложен в Руководстве по эксплуатации для этого исследования. В этом исследовании используются услуги Центра координации данных (DCC) Университета Южной Флориды. Данные, собранные и введенные в электронную форму клинических исследований (CRF) в каждом учреждении, будут проверены научным сотрудником учреждения по клиническим исследованиям и менеджером данных DCC. Проверка данных будет проводиться на протяжении всего исследования для всех 3 центров и для всех зарегистрированных пациентов. Проверка данных для сравнения данных, введенных в реестр, с предопределенными правилами диапазона или согласованности с другими полями данных в реестре.

Проверка исходных данных будет проводиться для оценки точности, полноты или репрезентативности данных реестра. Этим будет заниматься сотрудник DCC по клиническим исследованиям (CRA).

Каждое учреждение получило общее руководство по эксплуатации, руководство по эксплуатации аптеки и руководство по эксплуатации лаборатории. Стандартные операционные процедуры для работы с реестром и аналитических мероприятий, таких как набор пациентов, сбор данных, управление данными, анализ данных, отчетность о нежелательных явлениях и управление изменениями.

Мы будем применять стандарты, установленные Национальным институтом рака (NCI), «Общие критерии терминологии нежелательных явлений» (CTCAE) версии V 4.0.

Нежелательные явления, связанные с приемом исследуемого препарата, будут сведены в таблицу по системам организма и степени тяжести с использованием NCI CTCAE v4.0. Дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется как любая токсичность ≥3 степени CTCAE, несмотря на адекватное лечение, и рассматривается исследователем как возможно связанная с лечением саракатинибом. Нежелательное явление 3 степени определяется как тяжелое или значимое с медицинской точки зрения, но не представляющее непосредственной угрозы для жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; отключение; ограничение ухода за собой.

Нежелательные явления, связанные с приемом исследуемого препарата, будут сведены в таблицу по системам организма и степени тяжести с использованием NCI CTCAE v4.0. Дозолимитирующая токсичность (DLT) определяется как любая токсичность ≥3 степени CTCAE, несмотря на адекватное лечение, и рассматривается исследователем как возможно связанная с лечением саракатинибом. Нежелательное явление 3 степени определяется как тяжелое или значимое с медицинской точки зрения, но не представляющее непосредственной угрозы для жизни; показана госпитализация или продление госпитализации; отключение; ограничение ухода за собой. Ниже приведены некоторые примеры того, что можно было бы считать DLT. Другие события 3 степени будут оцениваться исследователем в каждом конкретном случае, чтобы определить, связаны ли они с наркотиками.

1. Аллергическая реакция: длительная (например, отсутствие быстрой реакции на симптоматическое лечение; рецидив симптомов после первоначального улучшения; показана госпитализация при клинических последствиях (например, почечная недостаточность, инфильтраты в легких)
2. Анафилаксия: симптоматический бронхоспазм с крапивницей или без нее; показано парентеральное вмешательство; отек/ангионевротический отек, связанный с аллергией; гипотония
3. Анемия: Hgb
4. Снижение количества нейтрофилов:
5. Количество лимфоцитов: резкое снижение (20 000/мм3) лимфоцитов крови.
6. Снижение количества тромбоцитов:
7. Тошнота: неадекватное пероральное потребление калорий или жидкости; показано кормление через зонд, полное парентеральное питание (ППП) или госпитализация.
8. Рвота: ≥ 6 эпизодов (с интервалом 5 минут) в течение 24 часов; показаны зондовое питание, ППП или госпитализация
9. Диарея: увеличение частоты стула на ≥ 7 раз в день по сравнению с исходным уровнем; недержание; показана госпитализация; резкое увеличение выхода стомы по сравнению с исходным уровнем; ограничение деятельности по уходу за собой в повседневной жизни.
10. Пневмонит: внезапное усиление одышки, снижение показателей легочной функции, новые интерстициальные инфильтраты на рентгенограмме грудной клетки и лихорадка.

Насколько это возможно, качество данных оценивается в точке ввода данных с использованием интеллектуального ввода данных в режиме онлайн с помощью визуальных базовых экранных форм. Ограничения элементов данных, будь то независимые ограничения диапазона и/или формата или «относительные» ограничения ссылочной целостности, могут применяться всеми методами, используемыми для ввода данных. Отчеты о контроле качества оценивают качество данных после ввода данных. Как мы отмечаем, качество данных начинается с разработки форм и процедур сбора данных и включает разумные проверки для сведения к минимуму ошибок транскрипции и пропусков. Наиболее важными мерами обеспечения качества являются внутренние проверки обоснованности и согласованности.

• Мониторинг данных: DCC выявляет отсутствующие или нечеткие данные и создает запрос данных для контакта с администратором консорциума.
• Отслеживание просроченных данных: Координационный центр данных будет отслеживать просроченные данные на постоянной основе.

Для исследования фазы 1b потребуется от 9 до 15 поддающихся оценке субъектов. Предполагая 20% отсева и 20% отказов от скрининга, целевой набор будет составлять 9-21 субъект. В качестве первичного анализа будут проанализированы данные о безопасности, полученные в ходе этого исследования, для определения оптимального диапазона доз, которые будут использоваться в исследовании фазы 2а. Вторичные конечные точки будут обобщены, чтобы помочь в более детальной оценке в исследовании Фазы 2а.

Отклонения от протокола не допускаются. Каждый исследовательский центр обязан проявлять постоянную бдительность для выявления и сообщения о любых отклонениях от протокола. После определения того, что произошло отклонение от протокола, исследовательский персонал а) уведомит главного исследователя, б) уведомит руководителя проекта и в) заполнит форму отклонения от протокола. Главный исследователь заполнит и подпишет форму отклонения от протокола и отправит ее в Институциональный контрольный совет (IRB) в соответствии с правилами IRB. О серьезных отклонениях от протокола будет сообщено Совету по мониторингу данных и безопасности. Спонсор Investigation New Drug (IND) также будет проинформирован и будет нести ответственность за уведомление FDA.