Die Verträglichkeit von Saracatinib bei Patienten mit Lymphangioleiomyomatose (LAM) (SLAM-1)

Der Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch Mutationen in den Tumorsuppressorgenen des Tuberösen Sklerose-Komplex 1 (TSC1) oder des Tuberösen Sklerose-Komplex 2 (TSC2) verursacht wird. TSC ist gekennzeichnet durch Tumore in einer Vielzahl von Geweben, Krampfanfälle, geistige Behinderung, Autismus und Organversagen. Die Lymphangioleiomyomatose (LAM), die wichtigste pulmonale Manifestation bei Frauen mit TSC, ist eine fortschreitende Lungenerkrankung, die durch die Infiltration atypischer glatter Muskelzellen und die Bildung von Zysten gekennzeichnet ist.

Das langfristige Ziel dieser Forschung ist es, neue therapeutische Strategien für Patienten mit LAM zu entwickeln. Unsere vorläufigen Daten zeigen einen Anstieg des aktiven Src im Lungengewebe von Patienten mit LAM sowie in im Labor gezüchteten Zellen.

Der Fokus dieser Studie liegt auf der Untersuchung, ob die Src-Hemmung eine mögliche therapeutische Strategie bei LAM darstellt. In dieser Studie werden wir die Sicherheit und Verträglichkeit der Src-Hemmung bei Patienten mit LAM bewerten.

Der Qualitätssicherungsplan (QA) ist im Betriebshandbuch für diese Studie dargelegt. Diese Studie nutzt die Dienste des Data Coordinating Center (DCC) an der University of Southern Florida. Die gesammelten und in das elektronische klinische Forschungsformular (CRF) an jedem Standort eingegebenen Daten werden vom klinischen Forschungsmitarbeiter des Standorts und dem DCC-Datenmanager überprüft. Die Datenüberprüfung wird während der gesamten Studie für alle 3 Standorte und für alle eingeschlossenen Patienten durchgeführt. Datenprüfungen, um in die Registrierung eingegebene Daten mit vordefinierten Regeln für Bereich oder Konsistenz mit anderen Datenfeldern in der Registrierung zu vergleichen.

Die Überprüfung der Quelldaten wird durchgeführt, um die Genauigkeit, Vollständigkeit oder Repräsentativität der Registerdaten zu beurteilen. Dies wird von einem DCC Clinical Research Associate (CRA) durchgeführt.

Jeder Standort hat eine Kopie des allgemeinen Betriebshandbuchs, des Apotheken-Betriebshandbuchs und des Labor-Betriebshandbuchs erhalten. Standardarbeitsanweisungen für Registeroperationen und Analyseaktivitäten, wie z. B. Patientenrekrutierung, Datenerfassung, Datenverwaltung, Datenanalyse, Meldung unerwünschter Ereignisse und Änderungsmanagement.

Wir werden die im National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version V 4.0 festgelegten Standards anwenden.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Studienmedikation werden anhand des NCI CTCAE v4.0 nach Körpersystem und Schweregrad tabellarisch aufgelistet. Eine dosislimitierende Toxizität (DLT) ist definiert als jede Toxizität des CTCAE-Grades ≥ 3 trotz angemessener Behandlung und wird vom Prüfarzt als möglicherweise mit der Behandlung mit Saracatinib in Zusammenhang stehend betrachtet. Ein unerwünschtes Ereignis 3. Grades ist definiert als schwerwiegend oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstfürsorge.

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Studienmedikation werden anhand des NCI CTCAE v4.0 nach Körpersystem und Schweregrad tabellarisch aufgelistet. Eine dosislimitierende Toxizität (DLT) ist definiert als jede Toxizität des CTCAE-Grades ≥ 3 trotz angemessener Behandlung und wird vom Prüfarzt als möglicherweise mit der Behandlung mit Saracatinib in Zusammenhang stehend betrachtet. Ein unerwünschtes Ereignis 3. Grades ist definiert als schwerwiegend oder medizinisch signifikant, aber nicht unmittelbar lebensbedrohlich; Krankenhausaufenthalt oder Verlängerung des Krankenhausaufenthaltes angezeigt; Deaktivierung; Einschränkung der Selbstfürsorge. Nachfolgend finden Sie einige Beispiele dafür, was als DLT gelten würde. Andere Ereignisse des Grades 3 werden vom Prüfarzt auf Einzelfallbasis bewertet, um festzustellen, ob sie mit dem Arzneimittel in Zusammenhang stehen.

1. Allergische Reaktion: Langanhaltend (z. B. spricht nicht schnell auf symptomatische Medikation an; Wiederauftreten der Symptome nach anfänglicher Besserung; Krankenhausaufenthalt indiziert wegen klinischer Folgeerscheinungen (z. B. Nierenfunktionsstörung, Lungeninfiltrate)
2. Anaphylaxie: Symptomatischer Bronchospasmus mit oder ohne Urtikaria; parenterale Intervention angezeigt; allergiebedingtes Ödem/Angioödem; Hypotonie
3. Anämie: Hgb
4. Abnahme der Neutrophilenzahl:
5. Lymphozytenzahl: Starke Abnahme (20.000/mm3) der Blutlymphozyten.
6. Abnahme der Thrombozytenzahl:
7. Übelkeit: Unzureichende orale Kalorien- oder Flüssigkeitsaufnahme; Sondenernährung, vollständige parenterale Ernährung (TPN) oder Krankenhausaufenthalt angezeigt.
8. Erbrechen: ≥ 6 Episoden (getrennt durch 5 Minuten) in 24 Stunden; Sondenernährung, TPN oder Krankenhausaufenthalt angezeigt
9. Durchfall: Zunahme von ≥ 7 Stuhlgängen pro Tag gegenüber dem Ausgangswert; Inkontinenz; Krankenhausaufenthalt angezeigt; starker Anstieg der Stomaleistung im Vergleich zum Ausgangswert; Einschränkung der Selbstpflegeaktivitäten des täglichen Lebens.
10. Pneumonitis: Plötzliche Verschlechterung der Kurzatmigkeit, Abnahme der Lungenfunktionstests, neue interstitielle Infiltrate auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und Fieber.

Durch eine intelligente Online-Datenerfassung über Visual Basic gestaltete Masken wird die Datenqualität so weit wie möglich am Erfassungspunkt bewertet. Datenelementbeschränkungen, seien es unabhängige Bereichs- und/oder Formatbeschränkungen oder „relative“ referenzielle Integritätsbeschränkungen, können durch alle Methoden erzwungen werden, die für die Dateneingabe verwendet werden. QS-Berichte bewerten die Datenqualität nach der Dateneingabe. Wie wir anmerken, beginnt die Datenqualität mit der Gestaltung der Datenerfassungsformulare und -verfahren und umfasst angemessene Kontrollen, um Übertragungs- und Auslassungsfehler zu minimieren. Zu den wichtigeren Qualitätssicherungsmaßnahmen gehören die internen Plausibilitätsprüfungen auf Angemessenheit und Konsistenz.

• Datenüberwachung: Das DCC identifiziert fehlende oder unklare Daten und generiert eine Datenanfrage an den Konsortialadministratorkontakt.
• Verfolgung von Datendelikten: Das Data Coordinating Center wird Datendelikte laufend überwachen.

Die Phase-1b-Studie erfordert 9 bis 15 auswertbare Probanden. Unter der Annahme einer Abbrecherquote von 20 % und 20 % Bildschirmfehlern wird die angestrebte Einschreibung 9-21 Probanden betragen. Als primäre Analyse werden die aus dieser Studie generierten Sicherheitsdaten analysiert, um einen optimalen Dosisbereich für die Phase-2a-Studie zu ermitteln. Die sekundären Endpunkte werden zusammengefasst, um eine detailliertere Bewertung in der Phase-2a-Studie zu ermöglichen.

Abweichungen vom Protokoll sind nicht erlaubt. Es liegt in der Verantwortung jedes Studienzentrums, kontinuierlich Wachsamkeit zu üben, um alle Protokollabweichungen zu identifizieren und zu melden. Nach der Feststellung, dass eine Protokollabweichung aufgetreten ist, wird das Studienpersonal a) den leitenden Prüfarzt benachrichtigen, b) den Projektmanager benachrichtigen und c) das Protokollabweichungsformular ausfüllen. Der Hauptprüfarzt füllt das Protokollabweichungsformular aus, unterzeichnet es und reicht es gemäß den IRB-Vorschriften beim Institutional Review Board (IRB) des Standorts ein. Größere Protokollabweichungen werden dem Data and Safety Monitoring Board gemeldet. Der Sponsor der Investigation New Drug (IND) wird ebenfalls informiert und ist für die Benachrichtigung der FDA verantwortlich.