A tolerabilidade do Saracatinibe em indivíduos com linfangioleiomiomatose (LAM) (SLAM-1)

O complexo da esclerose tuberosa (TSC) é uma doença autossômica dominante causada por mutações nos genes supressores de tumor do complexo 1 da esclerose tuberosa (TSC1) ou do complexo 2 da esclerose tuberosa (TSC2). O TSC é caracterizado por tumores em uma ampla variedade de tecidos, convulsões, retardo mental, autismo e falência de órgãos. Linfangioleiomiomatose (LAM), a principal manifestação pulmonar em mulheres com TSC, é uma doença pulmonar progressiva caracterizada por infiltração de células atípicas semelhantes a músculos lisos e formação de cistos.

O objetivo de longo prazo desta pesquisa é desenvolver novas estratégias terapêuticas para pacientes com LAM. Nossos dados preliminares revelam um aumento de Src ativo em tecidos pulmonares de pacientes com LAM, bem como em células cultivadas em laboratório.

O foco deste estudo é examinar se a inibição de Src representa uma potencial estratégia terapêutica na LAM. Neste estudo, avaliaremos a segurança e a tolerabilidade da inibição de Src em indivíduos com LAM.

O plano de Garantia de Qualidade (QA) é apresentado no Manual de Operações para este estudo. Este estudo está utilizando os serviços do Data Coordinating Center (DCC) da University of Southern Florida. Os dados coletados e inseridos no formulário eletrônico de pesquisa clínica (CRF) em cada local serão revisados ​​pelo associado de pesquisa clínica do local e pelo gerente de dados do DCC. A verificação de dados será feita ao longo do estudo para todos os 3 locais e para todos os pacientes inscritos. Verificações de dados para comparar dados inseridos no registro com regras predefinidas para intervalo ou consistência com outros campos de dados no registro.

A verificação dos dados de origem será feita para avaliar a precisão, integridade ou representatividade dos dados do registro. Isso será feito por um DCC Clinical Research Associate (CRA).

Cada site recebeu uma cópia do Manual de Operações geral, do Manual de Operações da Farmácia e do Manual de Operações do Laboratório. Procedimentos operacionais padrão para abordar operações de registro e atividades de análise, como recrutamento de pacientes, coleta de dados, gerenciamento de dados, análise de dados, notificação de eventos adversos e gerenciamento de mudanças.

Aplicaremos os padrões estabelecidos no National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão V 4.0.

Os eventos adversos relacionados à medicação do estudo serão tabulados por sistema corporal e por gravidade usando o NCI CTCAE v4.0. Uma toxicidade dose-limitante (DLT) é definida como qualquer grau de toxicidade CTCAE ≥3, apesar do tratamento adequado e considerada pelo investigador como possivelmente relacionada ao tratamento com saracatinibe. Um evento adverso de grau 3 é definido como grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida imediato; indicação de internação ou prolongamento da internação; desabilitando; limitando o autocuidado.

Os eventos adversos relacionados à medicação do estudo serão tabulados por sistema corporal e por gravidade usando o NCI CTCAE v4.0. Uma toxicidade dose-limitante (DLT) é definida como qualquer grau de toxicidade CTCAE ≥3, apesar do tratamento adequado e considerada pelo investigador como possivelmente relacionada ao tratamento com saracatinibe. Um evento adverso de grau 3 é definido como grave ou clinicamente significativo, mas não com risco de vida imediato; indicação de internação ou prolongamento da internação; desabilitando; limitando o autocuidado. Abaixo estão alguns exemplos do que seria considerado DLT. Outros eventos de grau 3 serão avaliados pelo investigador caso a caso para determinar se estão relacionados ao medicamento.

1. Reação alérgica: Prolongada (por exemplo, não responde rapidamente à medicação sintomática; recorrência dos sintomas após melhora inicial; hospitalização indicada para sequelas clínicas (por exemplo, insuficiência renal, infiltrados pulmonares)
2. Anafilaxia: broncoespasmo sintomático, com ou sem urticária; intervenção parenteral indicada; edema/angioedema relacionado com alergia; hipotensão
3. Anemia: Hb
4. Diminuição da contagem de neutrófilos:
5. Contagem de linfócitos: diminuição acentuada (20.000/mm3) dos linfócitos no sangue.
6. Diminuição da contagem de plaquetas:
7. Náusea: Ingestão calórica ou líquida oral inadequada; alimentação por sonda, nutrição parenteral total (NPT) ou hospitalização indicada.
8. Vômitos: ≥ 6 episódios (separados por 5 minutos) em 24 horas; alimentação por sonda, NPT ou hospitalização indicada
9. Diarreia: Aumento de ≥ 7 evacuações por dia em relação ao valor basal; incontinência; internação indicada; aumento grave na saída de ostomia em comparação com a linha de base; limitando as atividades de autocuidado da vida diária.
10. Pneumonite: Piora súbita da falta de ar, redução das provas de função pulmonar, novos infiltrados intersticiais na radiografia de tórax e febre.

Tanto quanto possível, a qualidade dos dados é avaliada no ponto de entrada de dados usando entrada de dados on-line inteligente por meio de formulários de tela projetados com visual básico. As restrições de elementos de dados, sejam limitações de intervalo e/ou formato independentes ou limitações de integridade referencial 'relativa', podem ser impostas por todos os métodos empregados para entrada de dados. Os relatórios de controle de qualidade avaliam a qualidade dos dados após a entrada dos dados. Como observamos, a qualidade dos dados começa com o design dos formulários e procedimentos de coleta de dados e incorpora verificações razoáveis ​​para minimizar erros de transcrição e omissão. Das medidas de garantia de qualidade mais importantes estão as verificações de validade interna quanto à razoabilidade e consistência.

• Monitoramento de dados: O DCC identifica dados ausentes ou pouco claros e gera uma consulta de dados para o contato do administrador do consórcio.
• Rastreamento de inadimplência de dados: O Data Coordinating Center monitorará continuamente a inadimplência de dados.

O estudo da Fase 1b exigirá de 9 a 15 indivíduos avaliáveis. Assumindo uma taxa de desistência de 20% e 20% de reprovação na tela, a meta de inscrição será de 9 a 21 disciplinas. Como análise primária, os dados de segurança gerados a partir deste estudo serão analisados ​​para gerar uma faixa ideal de dose a ser utilizada no estudo de Fase 2a. Os endpoints secundários serão resumidos para ajudar na avaliação mais detalhada no estudo de Fase 2a.

Desvios do protocolo não são permitidos. É responsabilidade de cada local de estudo usar vigilância contínua para identificar e relatar quaisquer desvios de protocolo. Após a determinação de que ocorreu um desvio de protocolo, a equipe do estudo irá a) notificar o Pesquisador Principal, b) notificar o Gerente de Projeto ec) preencher o formulário de Desvio de Protocolo. O Pesquisador Principal preencherá e assinará o formulário de Desvio de Protocolo e o enviará ao Conselho de Revisão Institucional (IRB) do local, de acordo com os regulamentos do IRB. Os principais desvios de protocolo serão relatados ao Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança. O patrocinador da Investigação de Novo Medicamento (IND) também será informado e será responsável por notificar o FDA.