Tolerancja sarakatynibu u pacjentów z limfangioleiomiomatozą (LAM) (SLAM-1)

Zespół stwardnienia guzowatego (TSC) jest autosomalnym dominującym zaburzeniem spowodowanym mutacjami w genach supresorowych zespołu stwardnienia guzowatego 1 (TSC1) lub kompleksu stwardnienia guzowatego 2 (TSC2). TSC charakteryzuje się guzami w szerokim zakresie tkanek, drgawkami, upośledzeniem umysłowym, autyzmem i niewydolnością narządów. Limfangioleiomiomatoza (LAM), główny objaw płucny u kobiet z TSC, jest postępującą chorobą płuc charakteryzującą się naciekaniem nietypowych komórek mięśni gładkich i tworzeniem cyst.

Długoterminowym celem tych badań jest opracowanie nowych strategii terapeutycznych dla pacjentów z LAM. Nasze wstępne dane ujawniają wzrost aktywnego Src w tkankach płuc pacjentów z LAM, jak również w komórkach hodowanych w laboratorium.

Celem tego badania jest zbadanie, czy hamowanie Src stanowi potencjalną strategię terapeutyczną w LAM. W tym badaniu ocenimy bezpieczeństwo, tolerancję hamowania Src u pacjentów z LAM.

Plan zapewnienia jakości (QA) jest przedstawiony w podręczniku operacyjnym dla tego badania. W tym badaniu wykorzystano usługi Centrum Koordynacji Danych (DCC) na Uniwersytecie Południowej Florydy. Dane zebrane i wprowadzone do elektronicznego formularza badania klinicznego (CRF) w każdym ośrodku zostaną zweryfikowane przez współpracownika ośrodka ds. badań klinicznych i kierownika ds. danych DCC. Kontrola danych będzie przeprowadzana przez cały czas trwania badania dla wszystkich 3 ośrodków i dla wszystkich włączonych pacjentów. Kontrole danych w celu porównania danych wprowadzonych do rejestru z predefiniowanymi regułami zakresu lub spójności z innymi polami danych w rejestrze.

Weryfikacja danych źródłowych zostanie przeprowadzona w celu oceny dokładności, kompletności lub reprezentatywności danych rejestrowych. Zostanie to wykonane przez DCC Clinical Research Associate (CRA).

Każdy zakład otrzymał kopię Ogólnej Instrukcji Operacyjnej, Farmaceutycznej Instrukcji Operacyjnej oraz Laboratoryjnej Instrukcji Operacyjnej. Standardowe procedury operacyjne dotyczące operacji rejestru i czynności analitycznych, takich jak rekrutacja pacjentów, gromadzenie danych, zarządzanie danymi, analiza danych, zgłaszanie zdarzeń niepożądanych i zarządzanie zmianami.

Będziemy stosować standardy określone w National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja V 4.0.

Zdarzenia niepożądane związane z badanym lekiem zostaną zestawione w tabeli według układu ciała i ciężkości za pomocą NCI CTCAE v4.0. Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) definiuje się jako jakąkolwiek toksyczność stopnia ≥3 wg CTCAE pomimo odpowiedniego leczenia i uznaną przez badacza za prawdopodobnie związaną z leczeniem sarakatynibem. Zdarzenie niepożądane stopnia 3 definiuje się jako ciężkie lub istotne z medycznego punktu widzenia, ale nie zagrażające bezpośrednio życiu; wskazana hospitalizacja lub przedłużenie hospitalizacji; wyłączenie; ograniczenie dbania o siebie.

Zdarzenia niepożądane związane z badanym lekiem zostaną zestawione w tabeli według układu ciała i ciężkości za pomocą NCI CTCAE v4.0. Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) definiuje się jako jakąkolwiek toksyczność stopnia ≥3 wg CTCAE pomimo odpowiedniego leczenia i uznaną przez badacza za prawdopodobnie związaną z leczeniem sarakatynibem. Zdarzenie niepożądane stopnia 3 definiuje się jako ciężkie lub istotne z medycznego punktu widzenia, ale nie zagrażające bezpośrednio życiu; wskazana hospitalizacja lub przedłużenie hospitalizacji; wyłączenie; ograniczenie dbania o siebie. Poniżej znajduje się kilka przykładów tego, co można uznać za DLT. Inne zdarzenia stopnia 3 będą oceniane przez badacza indywidualnie dla każdego przypadku w celu ustalenia, czy są one związane z lekiem.

1. Reakcja alergiczna: Przedłużająca się (np. brak szybkiej reakcji na leczenie objawowe; nawrót objawów po początkowej poprawie; hospitalizacja wskazana z powodu następstw klinicznych (np. zaburzenia czynności nerek, nacieki w płucach)
2. Anafilaksja: objawowy skurcz oskrzeli z pokrzywką lub bez; wskazana interwencja pozajelitowa; obrzęk/obrzęk naczynioruchowy związany z alergią; niedociśnienie
3. niedokrwistość: Hgb
4. Zmniejszenie liczby neutrofili:
5. Liczba limfocytów: znaczny spadek (20 000/mm3) liczby limfocytów we krwi.
6. Zmniejszenie liczby płytek krwi:
7. Nudności: Niewystarczająca doustna podaż kalorii lub płynów; wskazane żywienie przez sondę, całkowite żywienie pozajelitowe (TPN) lub hospitalizacja.
8. Wymioty: ≥ 6 epizodów (w odstępie 5 minut) w ciągu 24 godzin; wskazane karmienie przez sondę, TPN lub hospitalizacja
9. Biegunka: Zwiększenie o ≥ 7 stolców dziennie w stosunku do wartości wyjściowych; niemożność utrzymania; wskazana hospitalizacja; znaczny wzrost wydajności stomii w porównaniu z wartością wyjściową; ograniczenie czynności samoobsługowych życia codziennego.
10. Zapalenie płuc: Nagłe nasilenie duszności, zmniejszenie wyników testów czynnościowych płuc, nowe nacieki śródmiąższowe widoczne na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej i gorączka.

W miarę możliwości jakość danych jest oceniana w punkcie wprowadzania danych za pomocą inteligentnego wprowadzania danych on-line za pomocą wizualnych podstawowych formularzy ekranowych. Ograniczenia elementu danych, niezależnie od tego, czy są to niezależne ograniczenia zakresu i/lub formatu, czy też „względne” ograniczenia integralności referencyjnej, można narzucić wszystkimi metodami stosowanymi do wprowadzania danych. Raporty QA oceniają jakość danych po wprowadzeniu danych. Jak zauważamy, jakość danych zaczyna się od zaprojektowania formularzy i procedur gromadzenia danych i obejmuje rozsądne kontrole w celu zminimalizowania błędów transkrypcji i pominięć. Do ważniejszych środków zapewniania jakości należą wewnętrzne kontrole zasadności i spójności.

• Monitorowanie danych: DCC identyfikuje brakujące lub niejasne dane i generuje zapytanie o dane do kontaktu administratora konsorcjum.
• Śledzenie opóźnień w przetwarzaniu danych: Centrum Koordynacji Danych będzie na bieżąco monitorować opóźnienia w przetwarzaniu danych.

Badanie fazy 1b będzie wymagało od 9 do 15 ocenianych pacjentów. Zakładając 20% wskaźnik rezygnacji i 20% niepowodzeń na ekranie, docelowa liczba zapisów wyniesie 9-21 osób. W ramach analizy podstawowej dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w ramach tego badania zostaną przeanalizowane w celu ustalenia optymalnego zakresu dawek do wykorzystania w badaniu fazy 2a. Podsumowanie drugorzędowych punktów końcowych pomoże w bardziej szczegółowej ocenie w badaniu fazy 2a.

Odstępstwa od protokołu są niedozwolone. Obowiązkiem każdego ośrodka badawczego jest stosowanie ciągłej czujności w celu identyfikacji i zgłaszania wszelkich odstępstw od protokołu. Po stwierdzeniu, że nastąpiło odstępstwo od protokołu, personel badawczy a) powiadomi głównego badacza, b) powiadomi kierownika projektu oraz c) wypełni formularz Odchylenie od protokołu. Główny badacz wypełni i podpisze formularz odstępstwa od protokołu i przekaże go do Institutional Review Board (IRB) ośrodka, zgodnie z przepisami IRB. Główne odstępstwa od protokołu będą zgłaszane Radzie ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa. Sponsor badania nowego leku (IND) również zostanie poinformowany i będzie odpowiedzialny za powiadomienie FDA.