Tolerabiliteten af ​​Saracatinib hos personer med lymfangioleiomyomatose (LAM) (SLAM-1)

Tuberøs sklerosekompleks (TSC) er en autosomal dominerende lidelse forårsaget af mutationer i tuberøs sklerosekompleks 1 (TSC1) eller tuberøs sklerosekompleks 2 (TSC2) tumorsuppressorgener. TSC er karakteriseret ved tumorer i en lang række væv, anfald, mental retardering, autisme og organsvigt. Lymphangioleiomyomatosis (LAM), den største pulmonale manifestation hos kvinder med TSC, er en fremadskridende lungesygdom karakteriseret ved infiltration af atypiske glatte muskel-lignende celler og dannelse af cyster.

Det langsigtede mål med denne forskning er at udtænke nye terapeutiske strategier for patienter med LAM. Vores foreløbige data afslører en stigning i aktivt Src i lungevæv hos patienter med LAM såvel som i laboratoriedyrkede celler.

Fokus for denne undersøgelse er at undersøge, om Src-hæmning repræsenterer en potentiel terapeutisk strategi i LAM. I denne undersøgelse vil vi evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Src-hæmning hos forsøgspersoner med LAM.

Kvalitetssikringsplanen (QA) er fremsat i driftsmanualen for denne undersøgelse. Denne undersøgelse bruger tjenesterne fra Data Coordinating Center (DCC) ved University of Southern Florida. De data, der indsamles og indtastes i den elektroniske kliniske forskningsformular (CRF) på hvert sted, vil blive gennemgået af stedets kliniske forskningsmedarbejder og DCC-dataadministratoren. Der vil blive foretaget datatjek gennem hele undersøgelsen for alle 3 steder og for alle indrullerede patienter. Datatjek for at sammenligne data, der er indtastet i registreringsdatabasen, med foruddefinerede regler for rækkevidde eller overensstemmelse med andre datafelter i registreringsdatabasen.

Kildedataverifikation vil blive udført for at vurdere nøjagtigheden, fuldstændigheden eller repræsentativiteten af ​​registerdata. Dette vil blive gjort af en DCC Clinical Research Associate (CRA).

Hvert websted har modtaget en kopi af den generelle betjeningsvejledning, Apotekets betjeningsvejledning og laboratoriemanualen. Standarddriftsprocedurer til at adressere registeroperationer og analyseaktiviteter, såsom patientrekruttering, dataindsamling, datahåndtering, dataanalyse, rapportering for uønskede hændelser og ændringsstyring.

Vi vil anvende de standarder, der er angivet i National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version V 4.0.

Bivirkninger relateret til undersøgelsesmedicin vil blive opstillet efter kropssystem og efter sværhedsgrad ved brug af NCI CTCAE v4.0. En dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er defineret som enhver CTCAE-grad ≥3-toksicitet trods tilstrækkelig behandling og anses af investigator for muligvis at være relateret til saracatinib-behandling. En grad 3 uønsket hændelse er defineret som alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende; hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsindlæggelse indiceret; invaliderende; begrænser egenomsorg.

Bivirkninger relateret til undersøgelsesmedicin vil blive opstillet efter kropssystem og efter sværhedsgrad ved brug af NCI CTCAE v4.0. En dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er defineret som enhver CTCAE-grad ≥3-toksicitet trods tilstrækkelig behandling og anses af investigator for muligvis at være relateret til saracatinib-behandling. En grad 3 uønsket hændelse er defineret som alvorlig eller medicinsk signifikant, men ikke umiddelbart livstruende; hospitalsindlæggelse eller forlængelse af hospitalsindlæggelse indiceret; invaliderende; begrænser egenomsorg. Nedenfor er nogle eksempler på, hvad der ville blive betragtet som DLT. Andre grad 3 hændelser vil blive evalueret af investigator fra sag til sag for at afgøre, om de er lægemiddelrelaterede.

1. Allergisk reaktion: Langvarig (f.eks. reagerer ikke hurtigt på symptomatisk medicin; tilbagevendende symptomer efter indledende bedring; indlæggelse indiceret for kliniske følgesygdomme (f.eks. nedsat nyrefunktion, lungeinfiltrater)
2. Anafylaksi: Symptomatisk bronkospasme, med eller uden nældefeber; parenteral intervention indiceret; allergirelateret ødem/angioødem; hypotension
3. Anæmi: Hgb
4. Fald i antallet af neutrofiler:
5. Lymfocyttal: alvorligt fald (20.000/mm3) i blodlymfocytter.
6. Fald i blodpladetal:
7. Kvalme: Utilstrækkeligt oralt kalorie- eller væskeindtag; sondeernæring, total parenteral ernæring (TPN) eller hospitalsindlæggelse indiceret.
8. Opkastning: ≥ 6 episoder (adskilt med 5 minutter) på 24 timer; sondeernæring, TPN eller hospitalsindlæggelse indiceret
9. Diarré: Forøgelse af ≥ 7 afføringer pr. dag i forhold til baseline; inkontinens; hospitalsindlæggelse indiceret; alvorlig stigning i stomioutput sammenlignet med baseline; begrænser dagligdagens egenomsorgsaktiviteter.
10. Pneumonitis: Pludselig forværring af åndenød, reduktion af lungefunktionstests, nye interstitielle infiltrater på røntgen af ​​thorax og feber.

Så meget som muligt datakvalitet vurderes ved dataindtastningspunktet ved hjælp af intelligent online dataindtastning via visuelle grundlæggende designede skærmformularer. Dataelementbegrænsninger, uanset om det er uafhængige rækkevidde- og/eller formatbegrænsninger eller 'relative' referenceintegritetsbegrænsninger, kan håndhæves ved alle metoder, der anvendes til datainput. QA-rapporter vurderer datakvaliteten efter dataindtastning. Som vi bemærker, begynder datakvaliteten med designet af dataindsamlingsformularerne og -procedurerne og inkorporerer rimelige kontroller for at minimere transskriptions- og udeladelsesfejl. Af de vigtigere kvalitetssikringstiltag er de interne validitetstjek for rimelighed og konsistens.

• Dataovervågning: DCC identificerer manglende eller uklare data og genererer en dataforespørgsel til konsortiets administratorkontakt.
• Sporing af datakriminalitet: Datakoordineringscentret vil løbende overvåge datakriminalitet.

Fase 1b-studiet vil kræve 9 til 15 evaluerbare forsøgspersoner. Forudsat en frafaldsrate på 20 % og 20 % skærmfejl, vil målet om tilmelding være 9-21 forsøgspersoner. Som den primære analyse vil sikkerhedsdataene, der genereres fra denne undersøgelse, blive analyseret for at generere et optimalt dosisområde, der skal bruges i fase 2a-studiet. De sekundære endepunkter vil blive opsummeret for at hjælpe med en mere detaljeret evaluering i fase 2a-studiet.

Afvigelser fra protokollen er ikke tilladt. Det er hvert undersøgelsessteds ansvar at bruge kontinuerlig årvågenhed til at identificere og rapportere eventuelle protokolafvigelser. Ved konstatering af, at der er opstået en protokolafvigelse, vil undersøgelsespersonalet a) underrette den primære efterforsker, b) underrette projektlederen og c) udfylde protokolafvigelsesformularen. Principal Investigator vil udfylde og underskrive protokolafvigelsesformularen og indsende den til webstedets Institutional Review Board (IRB) i henhold til IRB-reglerne. Større protokolafvigelser vil blive rapporteret til Data- og Sikkerhedsovervågningsrådet. Investigation New Drug (IND) sponsor vil også blive informeret og vil være ansvarlig for at underrette FDA.