Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Tutkimus trametinibin turvallisuuden, farmakokineettisen (PK), farmakodynaamisen (PD) ja kliinisen aktiivisuuden tutkimiseksi potilailla, joilla on syöpä tai pleksiformisia neurofibroomeja, ja trametinibin yhdistelmänä dabrafenibin kanssa potilailla, joilla on syöpää, joissa on V600-mutaatioita

maanantai 21. kesäkuuta 2021 päivittänyt: Novartis Pharmaceuticals

Avoin, annoskorotus, vaiheen I/II tutkimus MEK-estäjän trametinibin turvallisuuden, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja kliinistä aktiivisuutta tutkimiseksi lapsilla ja nuorilla, joilla on syöpä tai pleksimuotoinen neurofibrooma ja trametinibi yhdistelmänä lasten ja dabrafenibin kanssa Cancers sisältää V600-mutaatioita

Tämä oli 4-osainen (osa A, osa B, osa C ja osa D), faasi I/IIa, monikeskus, avoin tutkimus lapsipotilailla, joilla oli refraktorisia tai uusiutuvia kasvaimia.

Osa A oli toistuva annos, annoksen nosto- ja laajennusvaihe, jossa tunnistettiin trametinibimonoterapian suositeltu vaiheen II annos (RP2D). Osassa B arvioitiin trametinibimonoterapian alustava aktiivisuus neljässä sairauskohtaisessa kohortissa. Osan C tarkoituksena oli määrittää trametinibin RP2D:n turvallisuus, siedettävyys ja alustava aktiivisuus yhdessä rajoitetun dabrafenibin annoksen nostamisen kanssa. Osassa D arvioitiin trametinibin alustava aktiivisuus yhdessä dabrafenibin kanssa kahdessa sairauskohtaisessa kohortissa.

Tämän tutkimuksen yleistavoitteena oli määrittää tehokkaasti turvallinen, farmakologisesti relevantti annos trametinibin monoterapiaa ja trametinibia yhdessä dabrafenibin kanssa imeväisille, lapsille ja nuorille ja määrittää trametinibimonoterapian ja trametinibin alustava aktiivisuus yhdessä dabrafenibin kanssa valituissa toistuvissa, refraktaarisissa tai ei-oireissa. lapsuuden kasvaimia.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Valmis

Ehdot

Interventio / Hoito

Yksityiskohtainen kuvaus

Tämä oli 4-osainen (osa A, osa B, osa C ja osa D), faasi I/IIa, monikeskus, avoin tutkimus lapsipotilailla, joilla oli refraktorisia tai uusiutuvia kasvaimia.

Osa A oli toistuva annos, annoksen nosto- ja laajennusvaihe, jossa tunnistettiin trametinibimonoterapian suositeltu vaiheen II annos (RP2D) käyttämällä 3 + 3 annoskorotusmenettelyä. Trametinibin aloitusannos oli 0,0125 mg/kg/vrk, toinen annostaso 0,025 mg/kg/vrk ja kolmas annostaso 0,040 mg/kg/vrk. Lisäksi osan A laajennuksessa arvioitiin trametinibin keskiannoksen taso 0,032 mg/kg/vrk alle 6-vuotiailla. Kaikissa kohorteissa trametinibin päivittäinen kokonaisannos ei saanut ylittää aikuisen annosta (2 mg) missään koehenkilössä.

Osassa B arvioitiin trametinibimonoterapian alustava aktiivisuus neljässä sairauskohtaisessa kohortissa:

B1: Refraktorinen tai uusiutunut neuroblastooma B2: Toistuva tai ei-leikkauskelpoinen matala-asteinen gliooma (LGG), jossa on BRAF-tandem-kaksoistumis ja fuusio (glioomafuusio) B3: Neurofibromatoosiin tyyppi -1 liittyvät pleksiformiset neurofibroomat (NF-1 ja PN), jotka eivät ole leikattavissa ja ovat lääketieteellisesti merkittäviä B4 : BRAF V600 -mutanttikasvaimet Osassa B käytettiin trametinibin RP2D:tä (0,025 mg/kg/päivä), joka määritettiin osassa A.

Osa C oli 3+3-tutkimussuunnitelma trametinibin RP2D:n turvallisuuden, siedettävyyden ja alustavan aktiivisuuden määrittämiseksi yhdessä rajoitetun dabrafenibin annoksen nostamisen kanssa. Osassa C annettu trametinibiannos perustui trametinibimonoterapiaan RP2D osassa A (0,025 mg/kg/vrk). Yhdistelmähoidon arvioimiseksi tässä tutkimuksessa dabrafenibin aloitusannos oli 50 % erillisessä tutkimuksessa määritetystä monoterapiasta RP2D: 2,63 mg/kg/vrk (alle 12-vuotiaat koehenkilöt) ja 2,25 mg/kg/vrk (≥ 12 vuotta vanhat aiheet). Toinen dabrafenibin annostaso oli 100 % monoterapian RP2D:stä: 5,25 mg/kg/vrk (<12-vuotiaille) ja 4,5 mg/kg/vrk (≥12-vuotiaille).

Lisäksi osan C laajennuksessa trametinibin annos, joka määritettiin osan A laajennuksesta (0,032 mg/kg/vrk) ja dabrafenibin 100 % lasten RP2D (5,25 mg/kg/vrk), arvioitiin alle 6-vuotiailla.

Kaikissa kohorteissa trametinibin päivittäinen kokonaisannos ei saanut ylittää aikuisen annosta (2 mg) millään koehenkilöllä, eikä dabrafenibin päivittäinen kokonaisannos saanut ylittää aikuisen annosta (300 mg) millään koehenkilöllä.

Osassa D arvioitiin trametinibin alustava aktiivisuus yhdessä dabrafenibin kanssa kahdessa sairausspesifisessä kohortissa kohortissa, joilla oli diagnosoitu matala-asteinen gliooma (LGG) ja Langerhansin solujen histiosytoosi (LCH).

Osassa D sitä käytettiin osassa C määritettyä yhdistelmähoidon RP2D:tä (0,025 mg/kg/vrk trametinibi ja dabrafenibin 100 % RP2D) 6-vuotiailla - <18-vuotiailla koehenkilöillä. Lisäksi, kun osan C laajennus oli määritellyt trametinibin RP2D alle 6-vuotiaille, tätä annosta käytettiin muille D osaan osallistuneille koehenkilöille (0,032 mg/kg/vrk trametinibi ja dabrafenibin 100 % RP2D).

Tämän tutkimuksen yleistavoitteena oli määrittää tehokkaasti turvallinen, farmakologisesti relevantti annos trametinibin monoterapiaa ja trametinibia yhdessä dabrafenibin kanssa imeväisille, lapsille ja nuorille ja määrittää trametinibimonoterapian ja trametinibin alustava aktiivisuus yhdessä dabrafenibin kanssa valituissa toistuvissa, refraktaarisissa tai ei-oireissa. lapsuuden kasvaimia.

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

139

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Australia
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Ranska
      • Paris Cedex 05, Ranska, 75248
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Ranska, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Yhdistynyt kuningaskunta
      • London, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Yhdistynyt kuningaskunta, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • Yhdysvallat
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Yhdysvallat, 85016-7710
        • Novartis Investigative Site
    • California
      • San Francisco, California, Yhdysvallat
        • Novartis Investigative Site
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Yhdysvallat, 20010
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Yhdysvallat, 21287
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Yhdysvallat, 55455
        • Novartis Investigative Site
    • New York
      • New York, New York, Yhdysvallat, 10065
        • Novartis Investigative Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Yhdysvallat, 45229
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Yhdysvallat, 38105-3678
        • Novartis Investigative Site

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

1 kuukausi - 17 vuotta (Lapsi)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  • Yleiset kelpoisuusvaatimukset (kaikki osat)
  • Kirjallinen tietoinen suostumus – allekirjoitettu tietoinen suostumus ja/tai suostumus (iän mukaan) tutkimukseen osallistumisesta, mukaan lukien PK-näytteenotto, hankitaan laitoksen ohjeiden mukaisesti.
  • Mies tai nainen yhden kuukauden ja <18 vuoden iässä (mukaan lukien) tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä (osa C ja osa D 12 kuukauden ja <18 vuoden ikä mukaan lukien).
  • Hänellä on oltava sairaus, joka on uusiutunut/resistentti kaikille mahdollisesti parantaville tavanomaisille hoito-ohjelmille, tai hänellä on oltava nykyinen sairaus, jolle ei ole tunnettua parantavaa hoitoa tai hoitoa, jonka on todistettu pidentävän eloonjäämistä hyväksyttävällä elämänlaadulla.
  • Aikaisempi hoito: Potilaan sairaus (esim. syöpä, tyypin 1 neurofibromatoosi [NF-1], johon liittyy pleksiforminen neurofibrooma [PN], tai Langerhansin solujen histosytoosi [LCH]), on täytynyt uusiutua etulinjan parantavan hoidon jälkeen tai ei ole vastannut siihen, tai muita mahdollisesti parantavia hoitovaihtoehtoja ei saa olla saatavilla. Parantava hoito voi sisältää leikkausta, sädehoitoa, kemoterapiaa tai mitä tahansa näiden menetelmien yhdistelmää. Kaikkien koehenkilöiden on oltava toipuneet luokkaan <=1 kaikkien aikaisempien kemoterapioiden, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen ilmoittautumista. Aikaisempi hoito sisältää; myelosuppressiivinen kemoterapia, erilaistuvat aineet/biologisen vasteen modifioijat (pienet molekyylit, vasta-aineet, virushoidot) (syöpälääke), ei-myelosuppressiiviset syöpälääkkeet, tutkimusaine, sädehoito, kantasolujen siirto tai infuusio, aikaisempien hoito-ohjelmien lukumäärä, pesäke stimuloivat tekijät, kortikosteroidit.
  • Suorituskykypisteet >=50 % Karnofsky/Lansky suorituskyvyn tila-asteikon mukaan.
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee olla halukkaita käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Lisäksi hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista, koko hoitojakson ajan ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
  • Elinten on oltava riittävä seuraavien arvojen mukaisesti: munuaisten toiminta - 24 tunnin kreatiniinipuhdistuma (uudistettu Schwartzin kaava) tai radioisotooppikerässuodatusnopeus (GFR) >=60 millilitraa (ml) minuutissa per 1,73 neliömetriä (mL/min). /1,73 m^2); tai seerumin kreatiniini <=normaalin yläraja (ULN) iän ja sukupuolen mukaan; maksa toimii bilirubiinina (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) <=1,5 x ULN iän mukaan, alaniiniaminotransferaasi (ALT) <=2,5 x ULN; rekisteröintiä ja myrkyllisyyden seurantaa varten ALT:n ULN on 45 yksikköä litraa kohti (U/L); sydämen toiminta - korjattu QT-väli (QTcB) <480 millisekuntia (ms), vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >=normaalin alaraja (LLN) ECHO:lla.
  • Pystyy nielemään ja säilyttämään enteraalisesti (peroraalista [PO] tai nenä-maha- tai mahaletkua kohti) annettua lääkettä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahan tai suoliston suuri resektio.
  • Riittävä verenpaineen hallinta määritellään seuraavasti: Verenpaine <= 95. prosenttipiste iän, pituuden ja sukupuolen mukaan.
  • Ranskalaiset koehenkilöt: Ranskassa tutkimushenkilö voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen vain, jos hän kuuluu johonkin sosiaaliturvaluokkaan tai on sen edunsaaja.
  • Erityiset kelpoisuusehdot, osa A
  • Aiheiden tulee täyttää yleiset kelpoisuusvaatimukset.
  • Alkuannoksen nostaminen suurimman siedetyn tai PK-tavoiteannoksen tunnistamiseksi, ikä välillä 2 vuotta - <18 vuotta (mukaan lukien) tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä. Alle 2-vuotiaat lapset otetaan mukaan, kun ikäkohtaiset laajennuskohortit ovat avoinna.
  • Histologisesti vahvistetut kiinteät kasvaimet, joihin voivat kuulua rabdomyosarkooman ja muut pehmytkudossarkoomat, Ewing-sarkooman kasvainperhe, osteosarkooma, neuroblastooma, Wilmsin kasvain, maksakasvaimet, sukusolukasvaimet, primaariset aivokasvaimet, NF-1:een liittyvä PF, mutta niihin rajoittumatta ja LCH. Koehenkilöillä, joilla on aivorungon glioomia, histologisen vahvistuksen vaatimuksesta voidaan luopua, jos biopsiaa ei ole tehty. Pleksiformisten neurofibroomien tapauksessa kasvaimen histologista vahvistusta ei tarvita johdonmukaisten kliinisten ja radiologisten löydösten yhteydessä, mutta sitä tulee harkita, jos kliinisesti epäillään PN:n pahanlaatuista degeneraatiota.
  • Mitattavissa olevat tai arvioitavat kasvaimet. Potilaat, joilla on neuroblastooma, joka on havaittavissa vain metajodibentsyyliguanidiini (MIBG) -skannauksella, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on neuroblastooma, joka havaitaan vain luuytimen aspiraatiolla/biopsialla tai kohonneella homovanilliinihappo-/vanillyylimantelihapon (HVA/VMA) pitoisuudella, eivät ole kelvollisia.
  • Riittävä luuytimen toiminta määritellään absoluuttisena neutrofiilimääränä (ANC) >=1000/mikrolitra, hemoglobiini >=8,0 grammaa desilitraa kohti (g/dl) (voi saada punasolusiirtoja), verihiutaleet >=75 000/mikrolitra (transfuusiosta riippumaton, määritelty koska hän ei ole saanut verihiutaleiden siirtoa 7 päivän aikana ennen ilmoittautumista).
  • Erityiset kelpoisuusvaatimukset, osa B
  • Aiheiden tulee täyttää yleiset kelpoisuusvaatimukset. Tässä luetellut erityiset kelpoisuusvaatimukset koskevat oppiaineita, jotka ilmoittautuvat osan B eri kohorteihin.
  • Kasvainkudosta (arkistoitua tai tuoretta) vaaditaan, ja sen on oltava saatavilla lähetettäväksi GSK:lle tai paikkakohtaiseen laboratorioon.
  • Kiinteän kasvaimen kohortin (B1) spesifiset kriteerit
  • B1: Refraktorinen tai uusiutunut neuroblastooma
  • B2: Toistuvat tai leikkaamattomat matala-asteiset glioomat, joissa on BRAF-tandem-kaksoistumista ja fuusiota
  • B3: Tyypin -1 neurofibromatoosiin liittyvät pleksiformiset neurofibroomat (NF-1 ja PN), joita ei voida leikata ja jotka ovat lääketieteellisesti merkittäviä.
  • B4: BRAF V600 -mutanttikasvaimet.
  • Erityiset kelpoisuusehdot, osa C – Aiheiden on täytettävä yleiset kelpoisuusvaatimukset.
  • Kasvaimet, jotka on dokumentoitu CLIA:lla tai vastaavalla sertifioidulla laboratoriotestillä ja jotka sisältävät BRAF V600 -mutaatiota diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä
  • Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
  • Riittävä luuytimen toiminta
  • Erityiset kelpoisuusehdot, osa D – Aiheiden on täytettävä yleiset kelpoisuusvaatimukset
  • Mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus
  • Toistuvat tai tulenkestävät BRAFV600-mutantti LGG- tai LCH-kasvaimet
  • Riittävä luuytimen toiminta

Poissulkemiskriteerit:

  • Imettävä tai raskaana oleva nainen.
  • Aiempi muu pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien leikattu ei-melanomatoottinen ihosyöpä.
  • Potilaat, joilla on NF-1:een liittyviä optisen reitin kasvaimia, suljetaan pois, jos he saavat aktiivisesti hoitoa optisen reitin kasvaimen vuoksi tai jos he eivät täytä PN:n tai pahanlaatuisen kiinteän kasvaimen kriteerejä.
  • Koehenkilöt, joilla on ollut NF-1:een liittyviä aivoverisuonihäiriöitä (kuten Moyamoya).
  • Koehenkilöt, joilla on NF-1 ja jotka saavat aktiivisesti hoitoa optisen reitin kasvaimeen.
  • Koehenkilöt, joilla on NF-1 ja vain PN-leesioita, joita ei voida arvioida volyymianalyysillä (koskee vain osaa B).
  • Mikä tahansa vakava ja/tai epävakaa olemassa oleva lääketieteellinen, psykiatrinen häiriö tai muut tilat, jotka voivat häiritä tutkittavan turvallisuutta, tietoisen suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
  • Kielletyt lääkkeet, joita käytetään tai joita odotetaan vaadittavan.
  • Kaikki lääkkeet vasemman kammion systolisen toimintahäiriön hoitoon.
  • Vain osa B, osa C ja osa D: Aiempi hoito dabrafenibillä tai millä tahansa BRAF-estäjällä, trametinibillä tai muulla MEK-estäjillä tai ja solunulkoisella signaalisäädellyllä kinaasi-inhibiittorilla (poikkeus: aiempi hoito sorafenibillä on sallittu). Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin dabrafenibia tai muuta BRAF-estäjää, voivat ilmoittautua osaan B4. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa dabrafenibi- tai BRAF-inhibiittorihoitoa, voivat ilmoittautua osaan C tai osa D, jos he ovat aikaisemmin hyötyneet dabrafenibi- tai BRAF-inhibiittorimonoterapiasta tutkijan määrittelemällä tavalla.
  • Tutkimustutkimushoidon antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tässä tutkimuksessa.
  • Sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeisiin, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoon tai apuaineisiin, jotka estävät osallistumisen.
  • Nykyinen aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä tai maksametastaaseja).
  • Anamneesissa maksan sinusoidinen obstruktiivinen oireyhtymä (venookkulsiivinen sairaus) viimeisten 3 kuukauden aikana.
  • Aiempi hepariinin aiheuttama trombosytopenia.
  • Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.
  • Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) historia tai nykyinen näyttö.
  • Koehenkilöt, joilla on kiinteitä kasvaimia, jotka eivät ole primaarisia keskushermoston (CNS) kasvaimia tai NF-1:een liittyviä pleksiformisia neurofibroomeja, eivät sisälly oireisiin tai hoitamattomiin leptomeningeaalisiin tai aivometastaaseihin tai selkäytimen puristumiseen. HUOMAUTUS: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu näissä sairauksissa ja joilla on ollut vakaa keskushermostosairaus (varmistettu peräkkäisillä kuvantamistutkimuksilla) yli 3 kuukauden ajan, jotka ovat oireettomia eivätkä käytä tällä hetkellä kortikosteroideja tai he saavat vakaan annoksen tai pienentävät kortikosteroidia vähintään 7 päivää ennen ilmoittautuminen on sallittua.
  • Aiemmin tunnettu hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. Tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on laboratoriotutkimuksissa selvitetty HBV- ja HCV-infektio.
  • National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) ratkaisematon toksisuus, aste 2 tai korkeampi kuin aikaisemmasta syövän vastaisesta hoidosta, paitsi hiustenlähtö.
  • Aktiivinen maha-suolikanavan (GI) sairaus tai muu tila, joka häiritsee merkittävästi lääkkeiden imeytymistä.
  • Anamneesi tai todisteet kardiovaskulaarisesta riskistä, mukaan lukien: QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Bazettin kaavalla (QTcB) >=480 ms; anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä (selvennys: Tutkittavat, joiden eteisvärinä on hallinnassa yli 30 päivää ennen annostelua, ovat kelvollisia); aiempi sepelvaltimon oireyhtymä (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista; anamneesi tai näyttö nykyisestä >=luokan II kongestiivisesta sydämen vajaatoiminnasta New York Heart Associationin (NYHA) ohjeiden mukaisesti; henkilöt, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori; sydämen läpän epänormaali morfologia (>=aste 2), joka on dokumentoitu kaikukardiografialla (tutkimukseen voidaan ottaa koehenkilöt, joilla on asteen 1 poikkeavuuksia [eli lievä regurgitaatio/stenoosi]). Tutkimuksiin ei tulisi ottaa koehenkilöitä, joilla on kohtalainen läppäpaksuminen. Potilaita, joilla on proteesin läppä, voidaan pitää kelpoisina edellyttäen, että he täyttävät edellä mainitut kriteerit; Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 elohopeamillimetriksi (mmHg) ja/tai diastoliseksi > 90 mmHgksi (tai yli 95. ikäspesifisen prosenttipisteen protokollan mukaan), jota ei voida hallita verenpainehoidolla.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei satunnaistettu
  • Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Osa A - TMT 0,0125 mg/kg/päivä
Osallistujat, joita hoidettiin trametinibillä 0,0125 mg/kg/vrk
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa A - TMT 0,025 mg/kg/vrk
Osallistujat, joita hoidettiin trametinibillä 0,025 mg/kg/vrk
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa A - TMT 0,032 mg/kg/päivä
Alle 6-vuotiaat osallistujat, joita hoidettiin trametinibillä 0,032 mg/kg/vrk
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa A - TMT 0,04 mg/kg/vrk
Osallistujat, joita hoidettiin trametinibillä 0,04 mg/kg/vrk
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa B - Neuroblastooma
Osallistujat, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut neuroblastooma, joita hoidettiin trametinibillä 0,025 mg/kg/vrk
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa B - LGG-fuusio
Osallistujat, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut neuroblastooma, joita hoidettiin trametinibillä 0,025 mg/kg/vrk
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa B - NF-1 PN:llä
Osallistujat, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosiin liittyviä pleksiformisia neurofibroomeja (NF-1 ja PN), joita hoidettiin trametinibillä 0,025 mg/kg/vrk
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa B - BRAF V600 mutantti kiinteä kasvain
Osallistujat, joilla on BRAF V600 -mutantteja kiinteitä kasvaimia, joita hoidettiin trametinibillä 0,025 mg/kg/vrk
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa C - TMT 0,025 mg/kg/päivä + 50 % DRB RP2D
Osallistujat, jotka saivat yhdistelmähoitoa trametinibillä (0,025 mg/kg/vrk) plus 50 % suositellusta vaiheen II annoksesta (RP2D) dabrafenibin monoterapiasta (2,63 mg/kg/vrk <12-vuotiaille ja 2,25 mg/kg/vrk) päivä ≥12-vuotiaille)
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Lääke: Dabrafenibi
Dabrafenibia annettiin suun kautta kahdesti päivässä. Päivittäinen annos jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen. Sitä oli saatavana kapseleina (50 mg ja 75 mg), dispergoituvina tabletteina (10 mg) ja jauheena oraalisuspensiota varten (10 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa C – TMT 0,025 mg/kg/vrk + 100 % DRB RP2D
Osallistujat, jotka saivat yhdistelmähoitoa trametinibillä (0,025 mg/kg/vrk) plus 100 % suositellusta vaiheen II annoksesta (RP2D) dabrafenibin monoterapiasta (5,25 mg/kg/vrk <12-vuotiaille ja 4,5 mg/kg/vrk) päivä ≥12-vuotiaille)
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Lääke: Dabrafenibi
Dabrafenibia annettiin suun kautta kahdesti päivässä. Päivittäinen annos jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen. Sitä oli saatavana kapseleina (50 mg ja 75 mg), dispergoituvina tabletteina (10 mg) ja jauheena oraalisuspensiota varten (10 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa C – TMT 0,032 mg/kg/vrk + 100 % DRB RP2D
Alle 6-vuotiaat osallistujat, joita hoidettiin trametinibin (0,032 mg/kg/vrk) yhdistelmähoidolla ja 100 %:lla suositellusta vaiheen II annoksesta (RP2D) dabrafenibimonoterapiaa (5,25 mg/kg/vrk)
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Lääke: Dabrafenibi
Dabrafenibia annettiin suun kautta kahdesti päivässä. Päivittäinen annos jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen. Sitä oli saatavana kapseleina (50 mg ja 75 mg), dispergoituvina tabletteina (10 mg) ja jauheena oraalisuspensiota varten (10 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa D - LGG
Osallistujat, joilla on matala-asteinen gliooma (LGG), joita hoidettiin trametinibin yhdistelmähoidolla (0,032 mg/kg/vrk < 6-vuotiaille ja 0,025 mg/kg/vrk ≥ 6-vuotiaille) plus 100 % suositellusta vaiheesta II dabrafenibin monoterapian annos (RP2D) (5,25 mg/kg/vrk <12-vuotiaille ja 4,5 mg/kg/vrk ≥12-vuotiaille)
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Lääke: Dabrafenibi
Dabrafenibia annettiin suun kautta kahdesti päivässä. Päivittäinen annos jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen. Sitä oli saatavana kapseleina (50 mg ja 75 mg), dispergoituvina tabletteina (10 mg) ja jauheena oraalisuspensiota varten (10 mg/ml annos).
Kokeellinen: Osa D - LCH
Osallistujat, joilla on Langerhans-solujen histiosytoosi (LCH), joita hoidettiin trametinibin yhdistelmähoidolla (0,032 mg/kg/vrk < 6-vuotiaille ja 0,025 mg/kg/vrk ≥ 6-vuotiaille) plus 100 % suositellusta vaiheesta II dabrafenibin monoterapian annos (RP2D) (5,25 mg/kg/vrk <12-vuotiaille ja 4,5 mg/kg/vrk ≥12-vuotiaille)
Lääke: Trametinibi
Trametinibi annettiin suun kautta kerran päivässä. Sitä oli saatavana tabletteina (0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg annos) sekä jauheena oraaliliuosta varten (0,05 mg/ml annos).
Lääke: Dabrafenibi
Dabrafenibia annettiin suun kautta kahdesti päivässä. Päivittäinen annos jaettiin kahteen yhtä suureen annokseen. Sitä oli saatavana kapseleina (50 mg ja 75 mg), dispergoituvina tabletteina (10 mg) ja jauheena oraalisuspensiota varten (10 mg/ml annos).

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Hoidon ilmenevien haittatapahtumien ilmaantuvuus potilailla, joita hoidettiin trametinibimonoterapialla
Aikaikkuna: Ensimmäisen trametinibiannoksen päivästä 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen, enimmäiskesto 64 kuukautta
Hoidosta aiheutuvien haittatapahtumien ilmaantuvuus määritellään niiden osallistujien lukumääränä, joilla on haittatapahtumia (AE) ja vakavia haittatapahtumia (SAE), mukaan lukien muutokset lähtötasosta elintoimintojen ja laboratoriotulosten osalta, jotka luokitellaan ja ilmoitetaan AE:iksi. Jokaisen kategorian osallistujamäärät on ilmoitettu taulukossa.
Ensimmäisen trametinibiannoksen päivästä 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen, enimmäiskesto 64 kuukautta
Trametinibin keskimääräinen vakaan tilan plasmapitoisuus (Cavg) yksin annettuna (monoterapia)
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin trametinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Trametinibin keskimääräinen vakaan tilan plasmapitoisuus (Cavg) laskettiin käyrän alla olevan pinta-alan (AUC)/tau suhteena, jossa trametinibin tau = 24 tuntia.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Trametinibin alhainen pitoisuus (Ctrough) annettuna yksinään ja yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: esiannos syklin 1 aikana 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin trametinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Ctrough määritellään havaittuna plasmapitoisuutena juuri ennen annosteluvälin alkua tai sen lopussa.
esiannos syklin 1 aikana 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibin suurin todettu plasmapitoisuus (Cmax) annettuna yksinään ja yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin trametinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Cmax määritellään suurimmaksi (huippu) plasmapitoisuudeksi annoksen jälkeen.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Aika trametinibin plasman maksimipitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen, kun sitä annetaan yksin ja yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin trametinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Tmax on aika, joka kuluu plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen annoksen jälkeen.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta viimeiseen trametinibin kvantitatiiviseen pitoisuuteen (AUClast), kun sitä annetaan yksinään ja yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin trametinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Käyrän alle jäävän pinta-alan laskemiseen käytettiin lineaarista puolisuunnikkaan muotoista menetelmää.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta annosvälin loppuun Tau trametinibin vakaassa tilassa (AUCtau), kun sitä annetaan yksinään ja yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin trametinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Käyrän alle jäävän pinta-alan laskemiseen käytettiin lineaarista puolisuunnikkaan muotoista menetelmää. Trametinibin annosteluvälin kesto (tau) oli 24 tuntia.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibin näennäinen plasmapuhdistuma (CL/F) annettuna yksinään ja yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin trametinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Näennäiset plasmapuhdistuma-arvot (CL/F) laskettiin muodossa Annos/AUCtau.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibin keskimääräinen vakaan tilan plasmapitoisuus (Cavg) annettaessa yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin trametinibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartmental menetelmiä. Trametinibin keskimääräinen vakaan tilan plasmapitoisuus (Cavg) laskettiin käyrän alla olevan pinta-alan (AUC)/tau suhteena, jossa trametinibin tau = 24 tuntia.
ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Hoidon ilmenneiden haittavaikutusten ilmaantuvuus potilailla, joita hoidettiin trametinibillä yhdessä dabrafenibin kanssa
Aikaikkuna: Yhdistelmän ensimmäisen annoksen päivästä 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen, enintään 53 kuukauden kestoon asti
Hoidosta aiheutuvien haittatapahtumien ilmaantuvuus määritellään niiden osallistujien lukumääränä, joilla on haittatapahtumia (AE) ja vakavia haittatapahtumia (SAE), mukaan lukien muutokset lähtötasosta elintoimintojen ja laboratoriotulosten osalta, jotka luokitellaan ja ilmoitetaan AE:iksi. Jokaisen kategorian osallistujamäärät on ilmoitettu taulukossa.
Yhdistelmän ensimmäisen annoksen päivästä 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen, enintään 53 kuukauden kestoon asti
Paras kokonaisvaste (BOR) perustuu RECIST v1.1:een, RANO- ja Dombi-kriteereihin ja tutkijan arvioon
Aikaikkuna: Minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen päivästä viimeiseen annokseen, enintään 63 kuukauden kestoon asti

Vasteen arvioinnit arvioitiin käyttämällä vasteen arviointikriteerejä kiinteissä kasvaimissa v1.1 (RECIST v1.1) koehenkilöille, joilla oli kiinteitä kasvaimia paitsi neuroblastoomia, primaarisia keskushermoston kasvaimia (glioomia) tai pleksiformisia neurofibroomeja (PN:itä).

Neuroblastoomapotilaiden vastearviointiin olisi voinut kuulua: mitattavissa oleva sairaus (pelkästään CT/MRI:llä), joka on arvioitu RECIST v1.1:n mukaan, arvioitava sairaus, joka on arvioitu metajodibentsyyliguanidiini (MIBG) -vasteen suhteen, ja biokemiallinen (virtsan HVA/VMA) luuytimellä osallistuminen on arvioitu hematoksyliini- ja eosiinivärjäyksellä kahdenvälisistä luuydinbiopsioista ja aspiraateista.

Glioomapotilaiden vastearvioinnit arvioitiin käyttämällä Response Assessment in Neuro Oncology (RANO) -kriteerejä kiinteillä kasvaimilla MRI-skannausten avulla.

PN:iden vastearvioinnit arvioitiin käyttämällä tilavuusmääritystä ja Dombi-kriteerejä MRI-skannausten avulla.

Taulukossa on ilmoitettu kunkin vastausluokan osallistujien määrä.
Minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen päivästä viimeiseen annokseen, enintään 63 kuukauden kestoon asti
Objektiivinen vasteprosentti (ORR) perustuu RECIST v1.1:een, RANO- ja Dombi-kriteereihin ja tutkijan arvioon
Aikaikkuna: Minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen päivästä viimeiseen annokseen, enintään 63 kuukauden kestoon asti
Objektiivinen vasteprosentti (ORR) määriteltiin niiden potilaiden prosenttiosuutena, joilla oli paras kokonaisvasteprosentti (BOR) ja täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) vahvistettiin tietyn sairaustyypin kriteerien mukaisesti potilaiden joukossa, joiden sairaus oli arvioitu klo. perusviiva. Jokaisen kohteen BOR määritettiin kokonaisvastausten sarjasta RECIST v1.1-, RANO- ja Dombi-kriteerien sääntöjen mukaisesti. ORR laskettiin tutkijan tuumorivastetietojen arvioinnin perusteella ja perustui vahvistettuihin vasteisiin.
Minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen päivästä viimeiseen annokseen, enintään 63 kuukauden kestoon asti
Kliininen hyötysuhde (CBR) perustuu RECIST v1.1:een, RANO- ja Dombi-kriteereihin ja tutkijan arvioon
Aikaikkuna: Minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen päivästä viimeiseen annokseen, enintään 63 kuukauden kestoon asti
Kliininen hyötysuhde (CBR) määritettiin niiden potilaiden prosenttiosuutena, joilla oli paras kokonaisvaste (BOR) ja täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR) tai vakaa sairaus (SD) tietyn sairaustyypin kriteerien mukaisesti. potilaiden joukossa, joiden sairaus arvioitiin lähtötilanteessa. Jokaisen kohteen BOR määritettiin kokonaisvastausten sarjasta RECIST v1.1-, RANO- ja Dombi-kriteerien sääntöjen mukaisesti. ORR laskettiin tutkijan tuumorivastetietojen arvioinnin perusteella ja perustui vahvistettuihin vasteisiin.
Minkä tahansa tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen päivästä viimeiseen annokseen, enintään 63 kuukauden kestoon asti
Trametinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) arvioitu PopPK-mallilla
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibin populaatiofarmakokineettinen (PopPK) malli voidaan kuvata käyttämällä kaksiosastoista mallia, jossa on kaksi peräkkäistä ensimmäisen asteen imeytymistä (Ka1, Ka2) ja ensimmäisen asteen eliminaatiota. PopPK-mallilla arvioitu trametinibin näennäinen puhdistuma (CL/F) on yhteenveto tässä tietueessa.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibin ilmeinen keskustilavuus (Vc/F) arvioitu PopPK-mallilla
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibin populaatiofarmakokineettinen (PopPK) malli voidaan kuvata käyttämällä kaksiosastoista mallia, jossa on kaksi peräkkäistä ensimmäisen asteen imeytymistä (Ka1, Ka2) ja ensimmäisen asteen eliminaatiota. PopPK-mallilla arvioitu trametinibin näennäinen keskustilavuus (Vc/F) on yhteenveto tässä tietueessa.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibin imeytymisnopeuden vakiot (Ka1 ja Ka2) PopPK-mallilla arvioituna
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibin populaatiofarmakokineettinen (PopPK) malli voidaan kuvata käyttämällä kaksiosastoista mallia, jossa on kaksi peräkkäistä ensimmäisen asteen imeytymistä (Ka1, Ka2) ja ensimmäisen asteen eliminaatiota. PopPK-mallilla arvioidut absorptionopeusvakiot (Ka1 ja Ka2) on koottu tähän tietueeseen.
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Merkittävät kovariaatit arvioitu PopPK-mallilla
Aikaikkuna: ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.

Trametinibin populaatiofarmakokineettinen (PopPK) malli voidaan kuvata käyttämällä kaksiosastoista mallia, jossa on kaksi peräkkäistä ensimmäisen asteen imeytymistä (Ka1, Ka2) ja ensimmäisen asteen eliminaatiota. Sukupuoli ja paino ovat merkittäviä kovariaatteja näennäisessä puhdistumassa (CL/F), ja paino on myös merkittävä kovariaatti näennäisessä osastojen välisessä puhdistumassa (Q/F). Dabrafenibin käyttö, kyllä ​​tai ei, on kovariaatti trametinibin suhteellisen biologisen hyötyosuuden suhteen, mikä kuvastaa dabrafenibin vaikutusta trametinibin PK-arvoon.

Näiden yhteismuuttujien PopPK-mallilla lasketut arviot (painon vaikutus CL/F:ään, sukupuolen vaikutus CL/F:ään, painon vaikutus Q/F:ään, dabrafenibin yhdistelmän vaikutus suhteelliseen biologiseen hyötyosuuteen F1) on koottu tähän tietueeseen. .
ennen annosta, 1, 2, 4, 7, 10 ja 24 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklin 1 päivänä 15 (osa A ja B) ja esiannosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia trametinibiannoksen jälkeen syklillä 1 päivä 15 (osa C ja D). Yhden syklin kesto oli 28 päivää.
Dabrafenibin alhainen pitoisuus (Ctrough) annettuna yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: esiannos syklin 1 aikana 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin dabrafenibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Ctrough määritellään havaittuna plasmapitoisuutena juuri ennen annosteluvälin alkua tai sen lopussa.
esiannos syklin 1 aikana 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Dabrafenibin suurin havaittu plasmapitoisuus (Cmax) annettaessa yhdistelmänä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin dabrafenibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Cmax määritellään suurimmaksi (huippu) plasmapitoisuudeksi annoksen jälkeen.
ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Aika dabrafenibin plasman maksimipitoisuuden (Tmax) saavuttamiseen, kun sitä annetaan yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin dabrafenibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Tmax on aika, joka kuluu plasman huippupitoisuuden saavuttamiseen annoksen jälkeen.
ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta dabrafenibin viimeisen kvantifioitavissa olevan pitoisuuden (AUClast) ajankohtaan, kun sitä annetaan yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin dabrafenibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Käyrän alle jäävän pinta-alan laskemiseen käytettiin lineaarista puolisuunnikkaan muotoista menetelmää.
ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva alue nolla-ajasta annosvälin loppuun Tau dabrafenibin vakaassa tilassa (AUCtau), kun sitä annetaan yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin dabrafenibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Käyrän alle jäävän pinta-alan laskemiseen käytettiin lineaarista puolisuunnikkaan muotoista menetelmää. Dabrafenibin annosteluvälin (tau) kesto oli 12 tuntia.
ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Dabrafenibin näennäinen plasmapuhdistuma (CL/F), kun sitä annetaan yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin dabrafenibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Näennäiset plasmapuhdistuma-arvot (CL/F) laskettiin muodossa Annos/AUCtau.
ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Dabrafenibin keskimääräinen vakaan tilan plasmapitoisuus (Cavg) annettaessa yhdessä trametinibin kanssa
Aikaikkuna: ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Farmakokineettiset (PK) parametrit laskettiin dabrafenibin plasmapitoisuuksien perusteella käyttämällä non-compartment-menetelmiä. Dabrafenibin keskimääräinen vakaan tilan plasmapitoisuus (Cavg) laskettiin käyrän alla olevan pinta-alan (AUC)/tau-suhteena, jossa tau = 12 tuntia dabrafenibille.
ennen annosta, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 ja 8 tuntia dabrafenibiannoksen jälkeen syklin 1 15. päivänä. 1 syklin kesto oli 28 päivää.
Trametinibi-oraaliliuoksen maukkuus lapsipotilailla Makukyselylomakkeella arvioituna
Aikaikkuna: Ensimmäisen trametinibioraaliliuoksen annoksen jälkeen ja viimeistään päivänä 8 (±3 päivää)
≥ 12-vuotiaille koehenkilöille, jotka saivat trametinibin oraaliliuosta, koehenkilö täytti lomakkeen arvioidakseen liuoksen eri ominaisuuksia (esim. katkeruutta, makeutta, ulkonäköä, rakennetta ja yleismakua). Alle 12-vuotiaille, jotka ovat saaneet liuoksen, heidän hoitajansa (esim. vanhempi tai huoltaja) arvioi ratkaisua lapsen kanssa sanallisen ja sanattoman palautteen perusteella. Kyselylomake täytettiin ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja viimeistään päivänä 8 (±3 päivää). Koehenkilöt täyttivät lomakkeen jokaisesta lääkkeestä erikseen, jos he olivat ilmoittautuneet osiin C ja D.
Ensimmäisen trametinibioraaliliuoksen annoksen jälkeen ja viimeistään päivänä 8 (±3 päivää)
Dabrafenibi-oraalisuspension maukkuus lapsipotilailla Makukyselyllä arvioitu
Aikaikkuna: Ensimmäisen dabrafenibin oraalisuspension annoksen jälkeen ja viimeistään päivänä 8 (± 3 päivää)
≥ 12-vuotiaille koehenkilöille, jotka saivat dabrafenibisuspensiota, koehenkilö täytti lomakkeen arvioidakseen suspension eri ominaisuuksia (esim. katkeruutta, makeutta, ulkonäköä, rakennetta ja yleismakua). Alle 12-vuotiaille koehenkilöille, jotka saivat keskeytyksen, heidän hoitajansa (esim. vanhempi tai huoltaja) arvioi jäädyttämisen lapsen kanssa sanallisen ja sanattoman palautteen perusteella. Kyselylomake täytettiin ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja viimeistään päivänä 8 (±3 päivää). Koehenkilöt täyttivät lomakkeen jokaisesta lääkkeestä erikseen, jos he olivat ilmoittautuneet osiin C ja D.
Ensimmäisen dabrafenibin oraalisuspension annoksen jälkeen ja viimeistään päivänä 8 (± 3 päivää)

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Novartis Pharmaceuticals

Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä

Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.

Yleiset julkaisut

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Torstai 15. tammikuuta 2015

Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 29. joulukuuta 2020

Opintojen valmistuminen (Todellinen)

Tiistai 29. joulukuuta 2020

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Torstai 24. huhtikuuta 2014

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 24. huhtikuuta 2014

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Maanantai 28. huhtikuuta 2014

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Keskiviikko 14. heinäkuuta 2021

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Maanantai 21. kesäkuuta 2021

Viimeksi vahvistettu

Tiistai 1. kesäkuuta 2021

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 116540
  • 2013-003596-35 (EudraCT-numero)
  • CTMT212X2101 (Muu tunniste: Novartis)

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

Joo

IPD-suunnitelman kuvaus

Novartis on sitoutunut jakamaan pätevien ulkopuolisten tutkijoiden kanssa, käyttämään potilastason tietoja ja tukikelpoisten tutkimusten kliinisiä asiakirjoja. Nämä pyynnöt tarkastelee ja hyväksyy riippumaton arviointilautakunta tieteellisten ansioiden perusteella. Kaikki toimitetut tiedot anonymisoidaan tutkimukseen osallistuneiden potilaiden yksityisyyden kunnioittamiseksi sovellettavien lakien ja määräysten mukaisesti.

Tämä tutkimustietojen saatavuus on www.clinicalstudydatarequest.com -sivustossa kuvattujen kriteerien ja prosessin mukaisesti.

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Joo

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa