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Étude pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'activité clinique du trametinib chez des sujets atteints de cancer ou de neurofibromes plexiformes et du trametinib en association avec le dabrafenib chez des sujets atteints de cancers porteurs de mutations V600

21 juin 2021 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude ouverte, à dose croissante, de phase I/II pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique de l'inhibiteur de MEK trametinib chez les enfants et les adolescents sujets atteints de cancer ou de neurofibromes plexiformes et le trametinib en association avec le dabrafenib chez les enfants et les adolescents Avec des cancers hébergeant des mutations V600

Il s'agissait d'une étude en 4 parties (partie A, partie B, partie C et partie D), de phase I/IIa, multicentrique, ouverte, chez des sujets pédiatriques atteints de tumeurs réfractaires ou récurrentes.

La partie A était une phase de doses répétées, d'augmentation de dose et d'expansion qui a identifié la dose de phase II recommandée (RP2D) de trametinib en monothérapie. La partie B a évalué l'activité préliminaire du trametinib en monothérapie dans 4 cohortes de sujets spécifiques à la maladie. La partie C visait à déterminer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité préliminaire de la RP2D du trametinib en association avec une augmentation de dose limitée de dabrafenib. La partie D a évalué l'activité préliminaire du trametinib en association avec le dabrafenib dans 2 cohortes de sujets spécifiques à la maladie.

L'objectif global de cet essai était d'établir efficacement une dose sûre et pharmacologiquement pertinente de trametinib en monothérapie et de trametinib en association avec le dabrafenib chez les nourrissons, les enfants et les adolescents et de déterminer l'activité préliminaire du trametinib en monothérapie et du trametinib en association avec le dabrafenib chez certains patients récurrents, réfractaires ou non résécables. tumeurs infantiles.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agissait d'une étude en 4 parties (partie A, partie B, partie C et partie D), de phase I/IIa, multicentrique, ouverte, chez des sujets pédiatriques atteints de tumeurs réfractaires ou récurrentes.

La partie A était une phase de doses répétées, d'augmentation de dose et d'expansion qui a identifié la dose de phase II recommandée (RP2D) de trametinib en monothérapie en utilisant une procédure d'augmentation de dose 3 + 3. La dose initiale de trametinib était de 0,0125 mg/kg/jour, la deuxième dose était de 0,025 mg/kg/jour et la troisième dose était de 0,040 mg/kg/jour. De plus, dans l'extension de la partie A, un niveau de dose intermédiaire de trametinib de 0,032 mg/kg/jour a été évalué chez les sujets de moins de 6 ans. Dans toutes les cohortes, la dose quotidienne totale de trametinib ne devait pas dépasser la dose adulte (2 mg) chez aucun sujet.

La partie B a évalué l'activité préliminaire du trametinib en monothérapie dans 4 cohortes de sujets spécifiques à la maladie :

B1 : Neuroblastome réfractaire ou récidivant B2 : Gliome de bas grade (LGG) récurrent ou non résécable avec duplication en tandem BRAF avec fusion (fusion de gliome) B3 : Neurofibromes plexiformes associés à la neurofibromatose de type -1 (NF-1 avec PN) non résécables et médicalement significatifs B4 : Tumeurs mutantes BRAF V600 Dans la partie B, il a été utilisé la RP2D du trametinib (0,025 mg/kg/jour) déterminée dans la partie A.

La partie C était un plan d'étude 3+3 visant à déterminer l'innocuité, la tolérabilité et l'activité préliminaire de la RP2D du trametinib en association avec une augmentation limitée de la dose de dabrafenib. La dose de trametinib administrée dans la partie C était basée sur la monothérapie de trametinib RP2D de la partie A (0,025 mg/kg/jour). Pour l'évaluation de la polythérapie dans cette étude, la dose initiale de dabrafenib était de 50 % de la RP2D en monothérapie établie dans une étude distincte : 2,63 mg/kg/jour (sujets < 12 ans) et 2,25 mg/kg/jour (≥ sujets de 12 ans). Le deuxième niveau de dose de dabrafenib correspondait à 100 % de la RP2D en monothérapie : 5,25 mg/kg/jour (sujets <12 ans) et 4,5 mg/kg/jour (sujets ≥12 ans).

De plus, dans l'extension de la partie C, la dose de trametinib déterminée à partir de l'extension de la partie A (0,032 mg/kg/jour) avec 100 % de RP2D pédiatrique de dabrafenib (5,25 mg/kg/jour) a été évaluée chez des sujets de moins de 6 ans.

Dans toutes les cohortes, la dose quotidienne totale de trametinib ne devait pas dépasser la dose adulte (2 mg) chez aucun sujet et la dose quotidienne totale de dabrafenib ne devait pas dépasser la dose adulte (300 mg) chez aucun sujet.

La partie D a évalué l'activité préliminaire du trametinib en association avec le dabrafenib dans deux cohortes spécifiques à la maladie de sujets diagnostiqués avec un gliome de bas grade (LGG) et une histiocytose à cellules de Langerhans (LCH).

Dans la partie D, il a été utilisé la RP2D du traitement combiné déterminée dans la partie C (0,025 mg/kg/jour de trametinib et la RP2D de 100 % de dabrafenib) chez les sujets âgés de 6 ans à < 18 ans. De plus, une fois que l'extension de la partie C a défini la RP2D du trametinib pour les sujets de moins de 6 ans, cette dose a été utilisée pour les sujets restants inclus dans la partie D (0,032 mg/kg/jour de trametinib et la RP2D de 100 % du dabrafenib).

L'objectif global de cet essai était d'établir efficacement une dose sûre et pharmacologiquement pertinente de trametinib en monothérapie et de trametinib en association avec le dabrafenib chez les nourrissons, les enfants et les adolescents et de déterminer l'activité préliminaire du trametinib en monothérapie et du trametinib en association avec le dabrafenib chez certains patients récurrents, réfractaires ou non résécables. tumeurs infantiles.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

139

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australie, 2145
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • France
      • Paris Cedex 05, France, 75248
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, France, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Royaume-Uni
      • London, Royaume-Uni, WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Royaume-Uni, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • États-Unis
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, États-Unis, 85016-7710
        • Novartis Investigative Site
    • California
      • San Francisco, California, États-Unis
        • Novartis Investigative Site
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55455
        • Novartis Investigative Site
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10065
        • Novartis Investigative Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105-3678
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 mois à 17 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Critères généraux d'éligibilité (toutes les parties)
  • Consentement éclairé écrit - un consentement éclairé signé et/ou un consentement (selon l'âge approprié) pour la participation à l'étude, y compris l'échantillonnage PK, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.
  • Homme ou femme entre un mois et <18 ans (inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (partie C et partie D entre 12 mois et <18 ans, inclus).
  • Doit avoir une maladie en rechute / réfractaire à tous les schémas thérapeutiques standard potentiellement curatifs ou doit avoir une maladie actuelle pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif connu, ou un traitement dont il a été prouvé qu'il prolonge la survie avec une qualité de vie acceptable.
  • Traitement antérieur : la maladie du sujet (c.-à-d. cancer, neurofibromatose de type 1 [NF-1] avec neurofibrome plexiforme [NP] ou histocytose à cellules de Langerhans [LCH]) doit avoir rechuté après ou n'a pas répondu à un traitement curatif de première ligne ou il ne doit pas y avoir d'autres options de traitement potentiellement curatif disponibles. La thérapie curative peut inclure la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie ou toute combinaison de ces modalités. Tous les sujets doivent avoir récupéré au grade <= 1 des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant l'inscription. La thérapie antérieure comprend; chimiothérapie myélosuppressive, agents différenciateurs/ modificateurs de la réponse biologique (petites molécules, anticorps, thérapies virales) (agent anticancéreux), agents anticancéreux non myélosuppresseurs, agent expérimental, radiothérapie, greffe ou perfusion de cellules souches, nombre de schémas thérapeutiques antérieurs, colonie facteurs stimulants, corticostéroïdes.
  • Score de performance >= 50 % selon l'échelle d'état de performance de Karnofsky/Lansky.
  • Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à pratiquer des méthodes de contraception acceptables. De plus, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début des médicaments à l'étude, tout au long de la période de traitement et pendant 4 mois après la dernière dose des médicaments à l'étude.
  • Doit avoir une fonction organique adéquate telle que définie par les valeurs suivantes : fonction rénale - clairance de la créatinine sur 24 heures (formule de Schwartz révisée) ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) > 60 millilitre (mL) par minute par 1,73 mètre carré (mL/min /1.73m^2); ou une créatinine sérique <= limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge et le sexe ; le foie fonctionne comme la bilirubine (somme conjuguée + non conjuguée) <= 1,5 x LSN pour l'âge, alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 x LSN ; aux fins du recrutement et de la surveillance de la toxicité, la LSN pour l'ALT sera de 45 unités par litre (U/L) ; fonction cardiaque - intervalle QT corrigé (QTcB) <480 millisecondes (msec), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= limite inférieure de la normale (LLN) par ECHO.
  • Capable d'avaler et de retenir par voie entérale (par voie orale [PO] ou par sonde nasogastrique ou gastrique) un médicament administré et ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'altérer l'absorption, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
  • Contrôle adéquat de la pression artérielle défini comme suit : pression artérielle <= le 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe.
  • Sujets français : En France, un sujet ne sera éligible à l'inclusion dans cette étude que s'il est affilié ou bénéficiaire d'une catégorie de sécurité sociale.
  • Critères d'éligibilité spécifiques, partie A
  • Les sujets doivent répondre aux critères généraux d'éligibilité.
  • Pour l'escalade de dose initiale afin d'identifier la dose maximale tolérable ou cible PK, âge entre 2 ans et <18 ans (inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé. Les enfants de < 2 ans seront inscrits une fois que les cohortes d'expansion spécifiques à l'âge seront ouvertes.
  • Tumeurs solides histologiquement confirmées, qui peuvent inclure, mais sans s'y limiter, le rhabdomyosarcome et d'autres sarcomes des tissus mous, la famille des tumeurs du sarcome d'Ewing, l'ostéosarcome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, les tumeurs hépatiques, les tumeurs des cellules germinales, les tumeurs cérébrales primaires, NF-1 associé PF et LCH. Chez les sujets atteints de gliomes du tronc cérébral, l'exigence d'une confirmation histologique peut être levée si une biopsie n'a pas été réalisée. Pour les neurofibromes plexiformes, la confirmation histologique de la tumeur n'est pas nécessaire en présence de résultats cliniques et radiologiques cohérents, mais doit être envisagée si une dégénérescence maligne d'un NP est cliniquement suspectée.
  • Tumeurs mesurables ou évaluables. Les sujets atteints d'un neuroblastome qui n'est détectable que par analyse de la méta-iodobenzylguanidine (MIBG) sont éligibles. Les sujets atteints d'un neuroblastome qui n'est détecté que par aspiration/biopsie de moelle osseuse ou acide homovanillique/acide vanillylmandélique élevé (HVA/VMA) ne sont pas éligibles.
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse définie par un nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/microlitre, hémoglobine > = 8,0 grammes par décilitre (g/dL) (peut recevoir des transfusions de globules rouges), plaquettes > = 75 000/microlitre (indépendant de la transfusion, défini comme n'ayant pas reçu de transfusions de plaquettes dans les 7 jours précédant l'inscription).
  • Critères d'éligibilité spécifiques, partie B
  • Les sujets doivent répondre aux critères généraux d'éligibilité. Les critères d'éligibilité spécifiques énumérés ici s'appliqueront aux sujets inscrits dans différentes cohortes de la partie B.
  • Des tissus tumoraux (archivés ou frais) sont nécessaires et doivent être disponibles pour être expédiés à GSK ou au laboratoire spécifique du site.
  • Critères spécifiques à la cohorte de tumeurs solides (B1)
  • B1 : Neuroblastome réfractaire ou récidivant
  • B2 : Gliomes de bas grade récurrents ou non résécables avec duplication en tandem BRAF avec fusion
  • B3 : neurofibromatose de type -1 associée à des neurofibromes plexiformes (NF-1 avec PN) non résécables et médicalement significatifs.
  • B4 : Tumeurs mutantes BRAF V600.
  • Critères d'éligibilité spécifiques, partie C - Les sujets doivent répondre aux critères d'éligibilité généraux.
  • Tumeurs qui ont été documentées par CLIA ou un test de laboratoire certifié équivalent pour héberger la mutation BRAF V600 au moment du diagnostic ou de la rechute
  • Maladie mesurable ou évaluable
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse
  • Critères d'éligibilité spécifiques, partie D - Les sujets doivent répondre aux critères d'éligibilité généraux
  • Maladie mesurable ou évaluable
  • Tumeurs LGG ou LCH mutantes BRAFV600 récidivantes ou réfractaires
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse

Critère d'exclusion:

  • Femelle allaitante ou gestante.
  • Antécédents d'une autre tumeur maligne, y compris un cancer de la peau non mélanomateux réséqué.
  • Les sujets atteints de tumeurs des voies optiques associées à la NF-1 sont exclus s'ils reçoivent activement un traitement pour la tumeur des voies optiques ou ne répondent pas aux critères de NP ou de tumeur solide maligne.
  • Sujets ayant des antécédents d'anomalie vasculaire cérébrale liée à la NF-1 (comme Moyamoya).
  • Sujets atteints de NF-1 recevant activement un traitement pour la tumeur de la voie optique.
  • Sujets atteints de NF-1 et uniquement de lésions PN qui ne peuvent pas être évaluées par analyse volumétrique (uniquement applicable à la partie B).
  • Tout trouble médical, psychiatrique préexistant grave et/ou instable ou toute autre affection susceptible d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.
  • Tout médicament interdit, actuellement utilisé ou susceptible d'être nécessaire.
  • Tout médicament pour le traitement de la dysfonction systolique ventriculaire gauche.
  • Partie B, partie C et partie D uniquement : traitement antérieur par dabrafenib ou tout inhibiteur de BRAF, trametinib ou un autre inhibiteur de MEK, ou et inhibiteur de la kinase régulée par le signal extracellulaire (exception : un traitement antérieur par sorafenib est autorisé). Les patients qui ont déjà reçu du dabrafenib ou un autre inhibiteur de BRAF peuvent s'inscrire à la partie B4. Les patients qui ont déjà reçu un traitement par le dabrafenib ou un inhibiteur de BRAF peuvent s'inscrire à la partie C ou à la partie D s'ils ont déjà bénéficié du dabrafenib ou d'un inhibiteur de BRAF en monothérapie, tel que déterminé par l'investigateur.
  • Administration d'un traitement expérimental à l'étude dans les 30 jours précédant la première dose du ou des traitements à l'étude dans cette étude.
  • Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au traitement de l'étude ou à des excipients qui contre-indiquent leur participation.
  • Maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques ou des métastases hépatiques).
  • Antécédents de syndrome obstructif des sinus hépatiques (maladie veino-occulsive) au cours des 3 mois précédents.
  • Antécédents de thrombocytopénie induite par l'héparine.
  • Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.
  • Antécédents ou preuves actuelles d'occlusion veineuse rétinienne (OVR).
  • Pour les sujets atteints de tumeurs solides qui ne sont pas des tumeurs primaires du système nerveux central (SNC) ou des neurofibromes plexiformes associés à la NF-1, les sujets présentant des métastases leptoméningées ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou une compression de la moelle épinière sont exclus. REMARQUE : les sujets précédemment traités pour ces affections qui ont eu une maladie du SNC stable (vérifiée par des études d'imagerie consécutives) pendant plus de 3 mois, sont asymptomatiques et ne prennent pas actuellement de corticostéroïdes, ou reçoivent une dose stable ou une diminution des corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant à l'inscription sont autorisés.
  • Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les sujets présentant des preuves de laboratoire d'une infection par le VHB et le VHC éliminée peuvent être inscrits.
  • Toxicité non résolue des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grade 2 ou supérieur d'un traitement anticancéreux antérieur, sauf alopécie.
  • Présence d'une maladie gastro-intestinale (GI) active ou d'une autre affection qui interfère de manière significative avec l'absorption des médicaments.
  • Une histoire ou une preuve de risque cardiovasculaire, y compris : un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) > = 480 msec ; une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles (clarification : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant> 30 jours avant l'administration sont éligibles ); des antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois précédant la randomisation ; une histoire ou une preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA); sujets avec défibrillateurs intra-cardiaques ; morphologie valvulaire cardiaque anormale (> = grade 2) documentée par échocardiogramme (les sujets présentant des anomalies de grade 1 [c'est-à-dire une régurgitation/sténose légère] peuvent être inclus dans l'étude). Les sujets présentant un épaississement valvulaire modéré ne doivent pas être inclus dans l'étude. Les sujets porteurs de prothèses valvulaires peuvent être considérés comme éligibles à condition qu'ils répondent aux critères énoncés ci-dessus ; Hypertension réfractaire au traitement définie comme une pression artérielle systolique > 140 millimètres de mercure (mmHg) et/ou diastolique > 90 mmHg (ou supérieure au 95e centile spécifique à l'âge indiqué dans le protocole), qui ne peut pas être contrôlée par un traitement antihypertenseur.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Partie A - TMT 0,0125 mg/kg/jour
Participants traités par trametinib 0,0125 mg/kg/jour
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Expérimental: Partie A - TMT 0,025 mg/kg/jour
Participants traités par trametinib 0,025 mg/kg/jour
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Expérimental: Partie A - TMT 0,032 mg/kg/jour
Participants de moins de 6 ans traités par trametinib 0,032 mg/kg/jour
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Expérimental: Partie A - TMT 0,04 mg/kg/jour
Participants traités par trametinib 0,04 mg/kg/jour
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Expérimental: Partie B - Neuroblastome
Participants atteints de neuroblastome réfractaire ou en rechute traités par trametinib 0,025 mg/kg/jour
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Expérimental: Partie B - Fusion LGG
Participants atteints de neuroblastome réfractaire ou en rechute traités par trametinib 0,025 mg/kg/jour
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Expérimental: Partie B - NF-1 avec PN
Participants atteints de neurofibromatose de type 1 associée à des neurofibromes plexiformes (NF-1 avec NP) traités par trametinib 0,025 mg/kg/jour
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Expérimental: Partie B - Tumeur solide mutante BRAF V600
Participants atteints de tumeurs solides mutantes BRAF V600 traités par trametinib 0,025 mg/kg/jour
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Expérimental: Partie C - TMT 0,025 mg/kg/jour + 50 % DRB RP2D
Les participants traités avec une thérapie combinée de trametinib (0,025 mg/kg/jour) plus 50 % de la dose de phase II recommandée (RP2D) de dabrafenib en monothérapie (2,63 mg/kg/jour pour les sujets < 12 ans et 2,25 mg/kg/jour jour pour les sujets ≥12 ans)
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Médicament: Dabrafenib
Le dabrafenib a été administré par voie orale, deux fois par jour. La dose quotidienne a été divisée en deux doses égales. Il était disponible en gélules (50 mg et 75 mg), en comprimés dispersibles (10 mg) et en poudre pour suspension buvable (dose de 10 mg/mL).
Expérimental: Partie C - TMT 0,025 mg/kg/jour + 100 % DRB RP2D
Participants traités par une thérapie combinée de trametinib (0,025 mg/kg/jour) plus 100 % de la dose de phase II recommandée (RP2D) de dabrafenib en monothérapie (5,25 mg/kg/jour pour les sujets < 12 ans et 4,5 mg/kg/jour jour pour les sujets ≥12 ans)
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Médicament: Dabrafenib
Le dabrafenib a été administré par voie orale, deux fois par jour. La dose quotidienne a été divisée en deux doses égales. Il était disponible en gélules (50 mg et 75 mg), en comprimés dispersibles (10 mg) et en poudre pour suspension buvable (dose de 10 mg/mL).
Expérimental: Partie C - TMT 0,032 mg/kg/jour + 100 % DRB RP2D
Participants de moins de 6 ans traités par une thérapie combinée de trametinib (0,032 mg/kg/jour) avec 100 % de la dose de phase II recommandée (RP2D) de dabrafenib en monothérapie (5,25 mg/kg/jour)
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Médicament: Dabrafenib
Le dabrafenib a été administré par voie orale, deux fois par jour. La dose quotidienne a été divisée en deux doses égales. Il était disponible en gélules (50 mg et 75 mg), en comprimés dispersibles (10 mg) et en poudre pour suspension buvable (dose de 10 mg/mL).
Expérimental: Partie D - LGG
Participants atteints de gliome de bas grade (LGG) traités par une thérapie combinée de trametinib (0,032 mg/kg/jour pour les sujets < 6 ans et 0,025 mg/kg/jour pour les sujets ≥ 6 ans) plus 100 % de la phase II recommandée dose (RP2D) de dabrafenib en monothérapie (5,25 mg/kg/jour pour les sujets <12 ans et 4,5 mg/kg/jour pour les sujets ≥12 ans)
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Médicament: Dabrafenib
Le dabrafenib a été administré par voie orale, deux fois par jour. La dose quotidienne a été divisée en deux doses égales. Il était disponible en gélules (50 mg et 75 mg), en comprimés dispersibles (10 mg) et en poudre pour suspension buvable (dose de 10 mg/mL).
Expérimental: Partie D - LCH
Participants atteints d'histiocytose à cellules de Langerhans (LCH) traités par une thérapie combinée de trametinib (0,032 mg/kg/jour pour les sujets < 6 ans et 0,025 mg/kg/jour pour les sujets ≥ 6 ans) plus 100 % de la phase II recommandée dose (RP2D) de dabrafenib en monothérapie (5,25 mg/kg/jour pour les sujets <12 ans et 4,5 mg/kg/jour pour les sujets ≥12 ans)
Médicament: Tramétinib
Le trametinib a été administré par voie orale, une fois par jour. Il était disponible sous forme de comprimés (dose de 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) ainsi que sous forme de poudre pour solution buvable (dose de 0,05 mg/mL).
Médicament: Dabrafenib
Le dabrafenib a été administré par voie orale, deux fois par jour. La dose quotidienne a été divisée en deux doses égales. Il était disponible en gélules (50 mg et 75 mg), en comprimés dispersibles (10 mg) et en poudre pour suspension buvable (dose de 10 mg/mL).

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement chez les sujets traités par le tramétinib en monothérapie
Délai: Du jour de la première dose de trametinib jusqu'à 30 jours après la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 64 mois
L'incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement est définie comme le nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG), y compris les changements par rapport au départ dans les signes vitaux et les résultats de laboratoire qualifiés et signalés comme des EI. Le nombre de participants dans chaque catégorie est indiqué dans le tableau.
Du jour de la première dose de trametinib jusqu'à 30 jours après la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 64 mois
Concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (Cavg) du tramétinib lorsqu'il est administré seul (monothérapie)
Délai: avant la dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15. La durée de 1 cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de trametinib en utilisant des méthodes non compartimentales. La concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (Cavg) du trametinib a été calculée comme le rapport aire sous la courbe (ASC)/tau, où tau = 24 h pour le trametinib.
avant la dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15. La durée de 1 cycle était de 28 jours.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration minimale (Cmin) du trametinib lorsqu'il est administré seul et en association avec le dabrafenib
Délai: pré-dose au cycle 1 jour 15. La durée du cycle 1 était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de trametinib en utilisant des méthodes non compartimentales. La Cmin est définie comme la concentration plasmatique observée juste avant le début ou à la fin d'un intervalle posologique.
pré-dose au cycle 1 jour 15. La durée du cycle 1 était de 28 jours.
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du trametinib lorsqu'il est administré seul et en association avec le dabrafenib
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de trametinib en utilisant des méthodes non compartimentales. La Cmax est définie comme la concentration plasmatique maximale (pic) observée après une dose.
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) du tramétinib lorsqu'il est administré seul et en association avec le dabrafenib
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de trametinib en utilisant des méthodes non compartimentales. Le Tmax est défini comme le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (pic) après une dose.
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de l'instant zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (AUClast) du trametinib lorsqu'il est administré seul et en association avec le dabrafenib
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de trametinib en utilisant des méthodes non compartimentales. La méthode trapézoïdale linéaire a été utilisée pour le calcul de l'aire sous la courbe.
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, du temps zéro à la fin de l'intervalle de dosage Tau à l'état d'équilibre (ASCtau) du trametinib lorsqu'il est administré seul et en association avec le dabrafenib
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de trametinib en utilisant des méthodes non compartimentales. La méthode trapézoïdale linéaire a été utilisée pour le calcul de l'aire sous la courbe. La durée de l'intervalle posologique (tau) était de 24 heures pour le trametinib.
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Clairance plasmatique apparente (CL/F) du trametinib lorsqu'il est administré seul et en association avec le dabrafenib
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de trametinib en utilisant des méthodes non compartimentales. Les valeurs de clairance plasmatique apparente (CL/F) ont été calculées en tant que dose/ASCtau.
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (Cavg) du tramétinib lorsqu'il est administré en association avec le dabrafenib
Délai: avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de trametinib en utilisant des méthodes non compartimentales. La concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (Cavg) du trametinib a été calculée comme le rapport aire sous la courbe (ASC)/tau, où tau = 24 h pour le trametinib.
avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement chez les sujets traités par le tramétinib en association avec le dabrafenib
Délai: Du jour de la première dose de l'association jusqu'à 30 jours après la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 53 mois
L'incidence des événements indésirables survenus pendant le traitement est définie comme le nombre de participants présentant des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG), y compris les changements par rapport au départ dans les signes vitaux et les résultats de laboratoire qualifiés et signalés comme des EI. Le nombre de participants dans chaque catégorie est indiqué dans le tableau.
Du jour de la première dose de l'association jusqu'à 30 jours après la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 53 mois
Meilleure réponse globale (BOR) basée sur les critères RECIST v1.1, RANO et Dombi et selon l'évaluation par l'investigateur
Délai: Du jour de la première dose de tout médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 63 mois

Les évaluations de la réponse ont été évaluées à l'aide des critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides v1.1 (RECIST v1.1) pour les sujets atteints de tumeurs solides à l'exception des neuroblastomes, des tumeurs primaires du système nerveux central (gliomes) ou des neurofibromes plexiformes (PN).

Les évaluations de la réponse pour les sujets atteints de neuroblastomes auraient pu inclure : une maladie mesurable (par CT/IRM uniquement) évaluée selon RECIST v1.1, une maladie évaluable évaluée pour la réponse à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG) et biochimique (urine HVA/VMA) avec la moelle osseuse atteinte évaluée par coloration à l'hématoxyline et à l'éosine de biopsies et d'aspirations bilatérales de moelle osseuse.

Les évaluations de la réponse des sujets atteints de gliome ont été évaluées à l'aide des critères d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO) avec des tumeurs solides par IRM.

Les évaluations de réponse des PN ont été évaluées à l'aide de la détermination volumétrique et des critères de Dombi par le biais d'examens IRM.

Le nombre de participants dans chaque catégorie de réponse est indiqué dans le tableau.
Du jour de la première dose de tout médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 63 mois
Taux de réponse objective (ORR) basé sur les critères RECIST v1.1, RANO et Dombi et selon l'évaluation par l'investigateur
Délai: Du jour de la première dose de tout médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 63 mois
Le taux de réponse objective (ORR) a été défini comme le pourcentage de sujets avec le meilleur taux de réponse global (BOR) avec confirmation de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (PR) selon les critères d'un type de maladie spécifique, parmi les sujets avec une évaluation de la maladie à ligne de base. Le BOR pour chaque sujet a été déterminé à partir de la séquence des réponses globales selon les règles des critères RECIST v1.1, RANO et Dombi. L'ORR a été calculé sur la base de l'évaluation par l'investigateur des données de réponse tumorale et sur la base des réponses confirmées.
Du jour de la première dose de tout médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 63 mois
Taux de bénéfice clinique (CBR) basé sur les critères RECIST v1.1, RANO et Dombi et selon l'évaluation par l'investigateur
Délai: Du jour de la première dose de tout médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 63 mois
Le taux de bénéfice clinique (CBR) a été défini comme le pourcentage de sujets présentant le meilleur taux de réponse globale (BOR) avec confirmation de la réponse complète (CR), de la réponse partielle (PR) ou de la maladie stable (SD) selon les critères d'un type de maladie spécifique, parmi les sujets avec une évaluation de la maladie au départ. Le BOR pour chaque sujet a été déterminé à partir de la séquence des réponses globales selon les règles des critères RECIST v1.1, RANO et Dombi. L'ORR a été calculé sur la base de l'évaluation par l'investigateur des données de réponse tumorale et sur la base des réponses confirmées.
Du jour de la première dose de tout médicament à l'étude jusqu'à la dernière dose, jusqu'à une durée maximale de 63 mois
Clairance apparente (CL/F) du trametinib estimée avec un modèle PopPK
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Le modèle pharmacocinétique de population (PopPK) du trametinib peut être décrit à l'aide d'un modèle à deux compartiments avec double absorption séquentielle de 1er ordre (Ka1, Ka2) et élimination de 1er ordre. La clairance apparente (CL/F) du trametinib estimée avec le modèle PopPK est résumée dans ce dossier.
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Volume central apparent (Vc/F) du trametinib estimé avec un modèle PopPK
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Le modèle pharmacocinétique de population (PopPK) du trametinib peut être décrit à l'aide d'un modèle à deux compartiments avec double absorption séquentielle de 1er ordre (Ka1, Ka2) et élimination de 1er ordre. Le volume central apparent (Vc/F) du trametinib estimé avec le modèle PopPK est résumé dans ce dossier.
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Constantes de vitesse d'absorption (Ka1 et Ka2) du trametinib estimées avec un modèle PopPK
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Le modèle pharmacocinétique de population (PopPK) du trametinib peut être décrit à l'aide d'un modèle à deux compartiments avec double absorption séquentielle de 1er ordre (Ka1, Ka2) et élimination de 1er ordre. Les constantes de vitesse d'absorption (Ka1 et Ka2) estimées avec le modèle PopPK sont résumées dans cet enregistrement.
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Covariables significatives estimées avec un modèle PopPK
Délai: pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.

Le modèle pharmacocinétique de population (PopPK) du trametinib peut être décrit à l'aide d'un modèle à deux compartiments avec double absorption séquentielle de 1er ordre (Ka1, Ka2) et élimination de 1er ordre. Le sexe et le poids sont des covariables significatives sur la clairance apparente (CL/F), et le poids est également une covariable significative sur la clairance intercompartimentale apparente (Q/F). L'utilisation du dabrafenib, oui ou non, est une covariable de la biodisponibilité relative du trametinib, reflétant l'effet du dabrafenib sur la pharmacocinétique du trametinib.

Les estimations de ces covariables (effet du poids sur CL/F, effet du sexe sur CL/F, effet du poids sur Q/F, effet de l'association au dabrafenib sur la biodisponibilité relative F1) calculées avec le modèle PopPK sont résumées dans cette notice .
pré-dose, 1, 2, 4, 7, 10 et 24 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties A et B) et pré-dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de trametinib au cycle 1 jour 15 (parties C et D). La durée d'un cycle était de 28 jours.
Concentration minimale (Cmin) du dabrafenib lorsqu'il est administré en association avec le trametinib
Délai: pré-dose au cycle 1 jour 15. La durée du cycle 1 était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de dabrafenib en utilisant des méthodes non compartimentales. La Cmin est définie comme la concentration plasmatique observée juste avant le début ou à la fin d'un intervalle posologique.
pré-dose au cycle 1 jour 15. La durée du cycle 1 était de 28 jours.
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du dabrafenib lorsqu'il est administré en association avec le trametinib
Délai: avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de dabrafenib en utilisant des méthodes non compartimentales. La Cmax est définie comme la concentration plasmatique maximale (pic) observée après une dose.
avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) du dabrafenib lorsqu'il est administré en association avec le trametinib
Délai: avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de dabrafenib en utilisant des méthodes non compartimentales. Le Tmax est défini comme le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (pic) après une dose.
avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, de l'instant zéro à l'heure de la dernière concentration quantifiable (AUClast) du dabrafenib lorsqu'il est administré en association avec le trametinib
Délai: avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de dabrafenib en utilisant des méthodes non compartimentales. La méthode trapézoïdale linéaire a été utilisée pour le calcul de l'aire sous la courbe.
avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps, du temps zéro à la fin de l'intervalle de dosage Tau à l'état d'équilibre (ASCtau) du dabrafenib lorsqu'il est administré en association avec le trametinib
Délai: avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de dabrafenib en utilisant des méthodes non compartimentales. La méthode trapézoïdale linéaire a été utilisée pour le calcul de l'aire sous la courbe. La durée de l'intervalle posologique (tau) était de 12 heures pour le dabrafenib.
avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Clairance plasmatique apparente (CL/F) du dabrafenib lorsqu'il est administré en association avec le trametinib
Délai: avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de dabrafenib en utilisant des méthodes non compartimentales. Les valeurs de clairance plasmatique apparente (CL/F) ont été calculées en tant que dose/ASCtau.
avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (Cavg) du dabrafenib lorsqu'il est administré en association avec le trametinib
Délai: avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Les paramètres pharmacocinétiques (PK) ont été calculés sur la base des concentrations plasmatiques de dabrafenib en utilisant des méthodes non compartimentales. La concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (Cavg) du dabrafenib a été calculée comme le rapport de l'aire sous la courbe (AUC)/tau, où tau = 12 h pour le dabrafenib.
avant la dose, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 et 8 heures après la dose de dabrafenib au jour 15 du cycle 1. La durée d'un cycle était de 28 jours.
Appétence de la solution buvable de trametinib chez les sujets pédiatriques évaluée par un questionnaire d'appétence
Délai: Après la première dose de solution buvable de trametinib et au plus tard à J8 (±3 jours)
Pour les sujets âgés de ≥ 12 ans ayant reçu la solution buvable de trametinib, le sujet a rempli un formulaire pour évaluer les différentes propriétés de la solution (par exemple, amertume, douceur, aspect, texture et goût général). Pour les sujets de < 12 ans qui ont reçu la solution, leur soignant (par ex. parent ou tuteur) a évalué la solution avec l'enfant sur la base de commentaires verbaux et non verbaux. Le questionnaire a été rempli après la première dose du médicament à l'étude et au plus tard le jour 8 (± 3 jours). Les sujets ont rempli un formulaire pour chaque médicament séparément s'ils étaient inscrits aux parties C et D.
Après la première dose de solution buvable de trametinib et au plus tard à J8 (±3 jours)
Appétence de la suspension orale de dabrafenib chez des sujets pédiatriques évaluée par un questionnaire d'appétence
Délai: Après la première dose de suspension buvable de dabrafenib et au plus tard à J8 (±3 jours)
Pour les sujets âgés de ≥ 12 ans qui ont reçu la suspension de dabrafenib, le sujet a rempli un formulaire pour évaluer les diverses propriétés de la suspension (par exemple, amertume, douceur, apparence, texture et goût général). Pour les sujets de < 12 ans qui ont reçu la suspension, leur soignant (par ex. parent ou tuteur) a évalué la suspension avec l'enfant sur la base de commentaires verbaux et non verbaux. Le questionnaire a été rempli après la première dose du médicament à l'étude et au plus tard le jour 8 (± 3 jours). Les sujets ont rempli un formulaire pour chaque médicament séparément s'ils étaient inscrits aux parties C et D.
Après la première dose de suspension buvable de dabrafenib et au plus tard à J8 (±3 jours)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

15 janvier 2015

Achèvement primaire (Réel)

29 décembre 2020

Achèvement de l'étude (Réel)

29 décembre 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 avril 2014

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

24 avril 2014

Première publication (Estimation)

28 avril 2014

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 juillet 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 juin 2021

Dernière vérification

1 juin 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 116540
  • 2013-003596-35 (Numéro EudraCT)
  • CTMT212X2101 (Autre identifiant: Novartis)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des patients qui ont participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables.

La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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