Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky (PK), farmakodynamiky (PD) a klinické aktivity trametinibu u pacientů s rakovinou nebo plexiformními neurofibromy a trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u pacientů s rakovinou obsahující mutace V600

21. června 2021 aktualizováno: Novartis Pharmaceuticals

Otevřená studie fáze I/II s eskalací dávek ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a klinické aktivity inhibitoru MEK trametinibu u dětí a dospívajících pacientů s rakovinou nebo plexiformními neurofibromy a trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u dětí a dospívajících S rakovinami obsahujícími mutace V600

Jednalo se o 4dílnou (část A, část B, část C a část D), fáze I/IIa, multicentrickou, otevřenou studii u pediatrických pacientů s rezistentními nebo recidivujícími nádory.

Část A byla fáze opakování dávky, eskalace dávky a expanze, která určila doporučenou dávku fáze II (RP2D) trametinibu v monoterapii. Část B hodnotila předběžnou aktivitu trametinibu v monoterapii u 4 nemocně specifických kohort subjektů. Část C byla zaměřena na stanovení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné aktivity RP2D trametinibu v kombinaci s omezenou eskalací dávky dabrafenibu. Část D hodnotila předběžnou aktivitu trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u 2 nemocně specifických kohort subjektů.

Celkovým cílem této studie bylo účinně stanovit bezpečnou, farmakologicky relevantní dávku trametinibu v monoterapii a trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u kojenců, dětí a dospívajících a stanovit předběžnou aktivitu trametinibu v monoterapii a trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u vybraných rekurentních, refrakterních nebo neresekovatelných dětské nádory.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Jednalo se o 4dílnou (část A, část B, část C a část D), fáze I/IIa, multicentrickou, otevřenou studii u pediatrických pacientů s rezistentními nebo recidivujícími nádory.

Část A byla fáze opakování dávky, eskalace dávky a expanze, která identifikovala doporučenou dávku fáze II (RP2D) trametinibu v monoterapii pomocí postupu eskalace dávky 3 + 3. Úvodní dávka trametinibu byla 0,0125 mg/kg/den, druhá dávková hladina byla 0,025 mg/kg/den a třetí dávková hladina byla 0,040 mg/kg/den. Navíc v části A prodloužení byla u subjektů mladších 6 let hodnocena střední dávka trametinibu 0,032 mg/kg/den. Ve všech kohortách neměla celková denní dávka trametinibu u žádného subjektu překročit dávku pro dospělé (2 mg).

Část B hodnotila předběžnou aktivitu trametinibu v monoterapii u 4 nemocně specifických kohort subjektů:

B1: Refrakterní nebo relabující neuroblastom B2: Recidivující nebo neresekovatelný gliom nízkého stupně (LGG) s tandemovou duplikací BRAF s fúzí (fúze gliomu) B3: Neurofibromatóza typu -1 asociované plexiformní neurofibromy (NF-1 s PN), které jsou neresekovatelné a lékařsky významné B4 : Mutantní nádory BRAF V600 V části B byla použita RP2D trametinibu (0,025 mg/kg/den) stanovená v části A.

Část C byla studie 3+3 ke stanovení bezpečnosti, snášenlivosti a předběžné aktivity RP2D trametinibu v kombinaci s omezenou eskalací dávek dabrafenibu. Dávka trametinibu podaná v části C byla založena na monoterapii trametinibem RP2D z části A (0,025 mg/kg/den). Pro hodnocení kombinované terapie v této studii byla počáteční dávka dabrafenibu 50 % monoterapie RP2D stanovené v samostatné studii: 2,63 mg/kg/den (subjekty <12 let) a 2,25 mg/kg/den (≥ subjekty ve věku 12 let). Druhá úroveň dávky dabrafenibu byla 100 % monoterapie RP2D: 5,25 mg/kg/den (subjekty <12 let) a 4,5 mg/kg/den (subjekty ve věku ≥12 let).

Navíc v části C prodloužení byla dávka trametinibu stanovená z části A rozšíření (0,032 mg/kg/den) se 100% pediatrickou RP2D dabrafenibu (5,25 mg/kg/den) hodnocena u subjektů mladších 6 let.

Ve všech kohortách neměla celková denní dávka trametinibu překročit dávku pro dospělé (2 mg) u žádného subjektu a celková denní dávka dabrafenibu neměla překročit dávku pro dospělé (300 mg) u žádného subjektu.

Část D hodnotila předběžnou aktivitu trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u dvou nemocně specifických kohort subjektů s diagnostikovaným gliomem nízkého stupně (LGG) a histiocytózou z Langerhansových buněk (LCH).

V části D bylo použito RP2D kombinované léčby stanovené v části C (0,025 mg/kg/den trametinibu a 100 % RP2D dabrafenibu) u subjektů ve věku 6 let až < 18 let. Navíc, jakmile rozšíření části C definovalo trametinib RP2D pro subjekty mladší 6 let, byla tato dávka použita u zbývajících subjektů zařazených do části D (0,032 mg/kg/den trametinibu a 100% RP2D dabrafenibu).

Celkovým cílem této studie bylo účinně stanovit bezpečnou, farmakologicky relevantní dávku trametinibu v monoterapii a trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u kojenců, dětí a dospívajících a stanovit předběžnou aktivitu trametinibu v monoterapii a trametinibu v kombinaci s dabrafenibem u vybraných rekurentních, refrakterních nebo neresekovatelných dětské nádory.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

139

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Austrálie, 2145
        • Novartis Investigative Site
  • Francie
      • Paris Cedex 05, Francie, 75248
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Francie, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Spojené království
      • London, Spojené království, WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Spojené království, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site
  • Spojené státy
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Spojené státy, 85016-7710
        • Novartis Investigative Site
    • California
      • San Francisco, California, Spojené státy
        • Novartis Investigative Site
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Spojené státy, 20010
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21287
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55455
        • Novartis Investigative Site
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Novartis Investigative Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45229
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Spojené státy, 38105-3678
        • Novartis Investigative Site

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

1 měsíc až 17 let (Dítě)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Obecná kritéria způsobilosti (všechny části)
  • Písemný informovaný souhlas – podepsaný informovaný souhlas a/nebo souhlas (podle věku) s účastí ve studii včetně PK odběru vzorků bude získán podle institucionálních směrnic.
  • Muž nebo žena ve věku od jednoho měsíce do <18 let (včetně) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (část C a část D ve věku od 12 měsíců do <18 let včetně).
  • Musí mít onemocnění, které je relabující/refrakterní ke všem potenciálně kurativním standardním léčebným režimům, nebo musí mít aktuální onemocnění, pro které není známá kurativní terapie, nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života.
  • Předchozí terapie: Onemocnění subjektu (tj. rakovina, neurofibromatóza typu 1 [NF-1] s plexiformním neurofibromem [PN] nebo histocytóza z Langerhansových buněk [LCH]) musí relabovat po kurativní terapii v první linii nebo na ni nereagovat nebo nesmí být k dispozici jiné potenciálně kurativní možnosti léčby. Kurativní terapie může zahrnovat chirurgický zákrok, radiační terapii, chemoterapii nebo jakoukoli kombinaci těchto modalit. Všichni jedinci se museli před zařazením zotavit na stupeň <=1 z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie. Předchozí terapie zahrnuje; myelosupresivní chemoterapie, diferenciační látky/modifikátory biologické odpovědi (malé molekuly, protilátky, virové terapie) (protirakovinné látky), nemyelosupresivní protirakovinné látky, zkoumané látky, radiační terapie, transplantace nebo infuze kmenových buněk, počet předchozích léčebných režimů, kolonie stimulační faktory, kortikosteroidy.
  • Skóre výkonu >=50 % podle stupnice stavu výkonnosti Karnofsky/Lansky.
  • Ženy ve fertilním věku musí být ochotny praktikovat přijatelné metody antikoncepce. Kromě toho musí mít ženy ve fertilním věku negativní těhotenský test v séru během 7 dnů před zahájením podávání studovaných léčiv, během období léčby a 4 měsíce po poslední dávce studovaných léčiv.
  • Musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou následujícími hodnotami: funkce ledvin – 24hodinová clearance kreatininu (revidovaný Schwartzův vzorec) nebo rychlost radioizotopové glomerulární filtrace (GFR) >=60 mililitrů (ml) za minutu na 1,73 metru čtverečního (ml/min. /1,73 m^2); nebo sérový kreatinin <=horní hranice normálu (ULN) pro věk a pohlaví; játra fungují jako bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) <=1,5 x ULN pro věk, alaninaminotransferáza (ALT) <=2,5 x ULN; pro účely registrace a monitorování toxicity bude ULN pro ALT 45 jednotek na litr (U/L); srdeční funkce - korigovaný interval QT (QTcB) <480 milisekund (ms), ejekční frakce levé komory (LVEF) >=spodní mez normálu (LLN) podle ECHO.
  • Schopný polykat a zadržovat enterálně (perorálně [PO] nebo nazogastrickou či žaludeční sondou) podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
  • Adekvátní kontrola krevního tlaku definovaná jako: Krevní tlak <= 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví.
  • Francouzské subjekty: Ve Francii bude subjekt způsobilý k zařazení do této studie pouze v případě, že je členem nebo je poživatelem kategorie sociálního zabezpečení.
  • Specifická kritéria způsobilosti, část A
  • Předměty musí splňovat obecná kritéria způsobilosti.
  • Pro počáteční zvýšení dávky k identifikaci maximální tolerovatelné nebo farmakokinetické cílové dávky věk mezi 2 roky a <18 lety (včetně) v době podpisu formuláře informovaného souhlasu. Děti do 2 let budou zapsány, jakmile budou otevřeny věkově specifické rozšiřující kohorty.
  • Histologicky potvrzené solidní nádory, které mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na rhabdomyosarkom a další sarkomy měkkých tkání, rodinu nádorů Ewingova sarkomu, osteosarkom, neuroblastom, Wilmsův nádor, nádory jater, nádory ze zárodečných buněk, primární nádory mozku, PF související s NF-1 a LCH. U subjektů s gliomy mozkového kmene lze upustit od požadavku na histologické potvrzení, pokud nebyla provedena biopsie. U plexiformních neurofibromů není histologické potvrzení tumoru nutné za přítomnosti konzistentních klinických a radiologických nálezů, ale mělo by být zváženo, pokud je klinicky podezření na maligní degeneraci PN.
  • Nádory měřitelné nebo hodnotitelné. Subjekty s neuroblastomem, který je detekovatelný pouze pomocí meta-jodbenzylguanidinového (MIBG) skenu, jsou způsobilí. Subjekty s neuroblastomem, který je detekován pouze aspirátem/biopsií kostní dřeně nebo zvýšeným množstvím kyseliny homovanilové/vanilylmandlové (HVA/VMA), nejsou způsobilí.
  • Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1000/mikrolitr, hemoglobin >=8,0 gramů na decilitr (g/dl) (může dostávat transfuze červených krvinek), krevní destičky >=75 000/mikrolitr (nezávislé na transfuzi, definováno jako nepřijímání krevních destiček během 7 dnů před zařazením).
  • Specifická kritéria způsobilosti, část B
  • Předměty musí splňovat obecná kritéria způsobilosti. Zde uvedená specifická kritéria způsobilosti se budou vztahovat na subjekty zapsané do různých kohort části B.
  • Nádorová tkáň (archivovaná nebo čerstvá) je vyžadována a musí být k dispozici pro odeslání do GSK nebo místní laboratoře.
  • Specifická kritéria pro kohortu solidních nádorů (B1).
  • B1: Refrakterní nebo recidivující neuroblastom
  • B2: Recidivující nebo neresekovatelné gliomy nízkého stupně s tandemovou duplikací BRAF s fúzí
  • B3: Neurofibromatóza typu -1 asociované plexiformní neurofibromy (NF-1 s PN), které jsou neresekovatelné a medicínsky významné.
  • B4: BRAF V600 mutantní nádory.
  • Specifická kritéria způsobilosti, část C – Předměty musí splňovat obecná kritéria způsobilosti.
  • Nádory, které byly zdokumentovány CLIA nebo ekvivalentním certifikovaným laboratorním testem, který obsahuje mutaci BRAF V600 při diagnóze nebo relapsu
  • Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
  • Přiměřená funkce kostní dřeně
  • Specifická kritéria způsobilosti, část D – Předměty musí splňovat obecná kritéria způsobilosti
  • Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
  • Recidivující nebo rezistentní nádory BRAFV600 mutantní LGG nebo LCH
  • Přiměřená funkce kostní dřeně

Kritéria vyloučení:

  • Kojící nebo březí samice.
  • Anamnéza jiné malignity včetně resekovaného nemelanomatózního karcinomu kůže.
  • Subjekty s nádory optické dráhy související s NF-1 jsou vyloučeny, pokud aktivně dostávají terapii nádoru optické dráhy nebo nesplňují kritéria pro PN nebo maligní solidní nádor.
  • Subjekty s anamnézou cerebrální vaskulární anomálie související s NF-1 (jako je Moyamoya).
  • Subjekty s NF-1 aktivně dostávající terapii nádoru optické dráhy.
  • Subjekty s NF-1 a pouze PN lézemi, které nelze vyhodnotit volumetrickou analýzou (platí pouze pro část B).
  • Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
  • Jakékoli zakázané léky, aktuálně používané nebo očekávané, že budou vyžadovány.
  • Jakékoli léky k léčbě systolické dysfunkce levé komory.
  • Pouze část B, část C a část D: Předchozí léčba dabrafenibem nebo jakýmkoli inhibitorem BRAF, trametinibem nebo jiným inhibitorem MEK nebo inhibitorem kinázy regulované extracelulárním signálem (výjimka: předchozí léčba sorafenibem je povolena). Pacienti, kteří dříve užívali dabrafenib nebo jiný inhibitor BRAF, se mohou zapsat do části B4. Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu dabrafenibem nebo inhibitorem BRAF, se mohou zapsat do části C nebo části D, pokud měli předchozí prospěch z monoterapie dabrafenibem nebo inhibitorem BRAF, jak určí zkoušející.
  • Podávání zkoumané studijní léčby během 30 dnů před první dávkou studijní léčby (léčeb) v této studii.
  • Mít známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky související se studovanou léčbou nebo pomocné látky, které kontraindikují jejich účast.
  • Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů nebo jaterních metastáz).
  • Obstrukční syndrom jaterních sinusoidů (venookulzivní onemocnění) v anamnéze během předchozích 3 měsíců.
  • Heparinem indukovaná trombocytopenie v anamnéze.
  • Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.
  • Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO).
  • U jedinců se solidními nádory, které nejsou primárními nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo plexiformním neurofibromem spojeným s NF-1, jsou vyloučeni jedinci se symptomatickými nebo neléčenými leptomeningeálními nebo mozkovými metastázami nebo kompresí míchy. POZNÁMKA: Subjekty dříve léčené pro tyto stavy, které měly stabilní onemocnění CNS (ověřeno po sobě jdoucími zobrazovacími studiemi) po dobu > 3 měsíců, jsou asymptomatičtí a v současné době neužívají kortikosteroidy nebo užívají stabilní dávku nebo snižují kortikosteroidy alespoň 7 dní předtím k zápisu jsou povoleny.
  • Anamnéza známé infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Mohou být zařazeni jedinci s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV.
  • Nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 4.0 (NCI CTCAE v4.0) stupeň 2 nebo vyšší z předchozí protinádorové léčby, s výjimkou alopecie.
  • Přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s vstřebáváním léků.
  • Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně: QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) >=480 ms; anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (upřesnění: Subjekty s fibrilací síní kontrolovanou po dobu > 30 dnů před podáním dávky jsou způsobilé); anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před randomizací; anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA); subjekty s intrakardiálními defibrilátory; abnormální morfologie srdeční chlopně (>=stupeň 2) dokumentovaná echokardiogramem (do studie mohou být zařazeni jedinci s abnormalitami stupně 1 [tj. mírná regurgitace/stenóza]). Jedinci se středním ztluštěním chlopní by neměli být zařazeni do studie. Subjekty s protetickými chlopněmi lze považovat za způsobilé za předpokladu, že splňují kritéria uvedená výše; Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický >140 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický >90 mmHg (nebo vyšší než 95. percentil podle věku uvedený v protokolu), který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Část A - TMT 0,0125 mg/kg/den
Účastníci léčení trametinibem 0,0125 mg/kg/den
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Experimentální: Část A - TMT 0,025 mg/kg/den
Účastníci léčení trametinibem 0,025 mg/kg/den
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Experimentální: Část A - TMT 0,032 mg/kg/den
Účastníci mladší 6 let léčení trametinibem 0,032 mg/kg/den
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Experimentální: Část A - TMT 0,04 mg/kg/den
Účastníci léčení trametinibem 0,04 mg/kg/den
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Experimentální: Část B - Neuroblastom
Účastníci s refrakterním nebo relabujícím neuroblastomem léčení trametinibem 0,025 mg/kg/den
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Experimentální: Část B - Fúze LGG
Účastníci s refrakterním nebo relabujícím neuroblastomem léčení trametinibem 0,025 mg/kg/den
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Experimentální: Část B - NF-1 s PN
Účastníci s neurofibromatózou plexiformními neurofibromy typu -1 (NF-1 s PN) léčení trametinibem 0,025 mg/kg/den
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Experimentální: Část B - BRAF V600 mutantní solidní nádor
Účastníci s BRAF V600 mutantními solidními nádory léčení trametinibem 0,025 mg/kg/den
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Experimentální: Část C - TMT 0,025 mg/kg/den + 50 % DRB RP2D
Účastníci léčení kombinovanou terapií trametinibem (0,025 mg/kg/den) plus 50 % doporučené dávky II. fáze (RP2D) dabrafenibu v monoterapii (2,63 mg/kg/den u jedinců <12 let a 2,25 mg/kg/ den pro subjekty ve věku ≥ 12 let)
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Lék: Dabrafenib
Dabrafenib byl podáván perorálně dvakrát denně. Denní dávka byla rozdělena do dvou stejných dávek. Byl dostupný v kapslích (50 mg a 75 mg), dispergovatelných tabletách (10 mg) a prášku pro perorální suspenzi (dávka 10 mg/ml).
Experimentální: Část C – TMT 0,025 mg/kg/den + 100 % DRB RP2D
Účastníci léčení kombinovanou terapií trametinibem (0,025 mg/kg/den) plus 100 % doporučené dávky II. fáze (RP2D) dabrafenibu v monoterapii (5,25 mg/kg/den u jedinců <12 let a 4,5 mg/kg/ den pro subjekty ve věku ≥ 12 let)
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Lék: Dabrafenib
Dabrafenib byl podáván perorálně dvakrát denně. Denní dávka byla rozdělena do dvou stejných dávek. Byl dostupný v kapslích (50 mg a 75 mg), dispergovatelných tabletách (10 mg) a prášku pro perorální suspenzi (dávka 10 mg/ml).
Experimentální: Část C – TMT 0,032 mg/kg/den + 100 % DRB RP2D
Účastníci mladší 6 let léčení kombinovanou terapií trametinibem (0,032 mg/kg/den) se 100% doporučenou dávkou fáze II (RP2D) dabrafenibu v monoterapii (5,25 mg/kg/den)
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Lék: Dabrafenib
Dabrafenib byl podáván perorálně dvakrát denně. Denní dávka byla rozdělena do dvou stejných dávek. Byl dostupný v kapslích (50 mg a 75 mg), dispergovatelných tabletách (10 mg) a prášku pro perorální suspenzi (dávka 10 mg/ml).
Experimentální: Část D - LGG
Účastníci s gliomem nízkého stupně (LGG), kteří byli léčeni kombinovanou terapií trametinibem (0,032 mg/kg/den pro subjekty ve věku < 6 let a 0,025 mg/kg/den pro subjekty ve věku ≥ 6 let) plus 100 % doporučené fáze II dávka (RP2D) dabrafenibu v monoterapii (5,25 mg/kg/den u subjektů <12 let a 4,5 mg/kg/den u subjektů ve věku ≥12 let)
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Lék: Dabrafenib
Dabrafenib byl podáván perorálně dvakrát denně. Denní dávka byla rozdělena do dvou stejných dávek. Byl dostupný v kapslích (50 mg a 75 mg), dispergovatelných tabletách (10 mg) a prášku pro perorální suspenzi (dávka 10 mg/ml).
Experimentální: Část D - LCH
Účastníci s histiocytózou z Langerhansových buněk (LCH) léčení kombinovanou terapií trametinibem (0,032 mg/kg/den pro osoby ve věku < 6 let a 0,025 mg/kg/den pro subjekty ve věku ≥ 6 let) plus 100 % doporučené fáze II dávka (RP2D) dabrafenibu v monoterapii (5,25 mg/kg/den u subjektů <12 let a 4,5 mg/kg/den u subjektů ve věku ≥12 let)
Lék: Trametinib
Trametinib byl podáván perorálně jednou denně. Byl dostupný v tabletách (dávka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) a také ve formě prášku pro perorální roztok (dávka 0,05 mg/ml).
Lék: Dabrafenib
Dabrafenib byl podáván perorálně dvakrát denně. Denní dávka byla rozdělena do dvou stejných dávek. Byl dostupný v kapslích (50 mg a 75 mg), dispergovatelných tabletách (10 mg) a prášku pro perorální suspenzi (dávka 10 mg/ml).

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt naléhavých nežádoucích příhod léčby u subjektů léčených monoterapií trametinibem
Časové okno: Ode dne první dávky trametinibu do 30 dnů po poslední dávce až do maximální doby trvání 64 měsíců
Výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou je definován jako počet účastníků s nežádoucími příhodami (AE) a závažnými nežádoucími příhodami (SAE), včetně změn od výchozí hodnoty ve vitálních funkcích a laboratorních výsledcích, které jsou kvalifikovány a hlášeny jako AE. Počet účastníků v každé kategorii je uveden v tabulce.
Ode dne první dávky trametinibu do 30 dnů po poslední dávce až do maximální doby trvání 64 měsíců
Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Cavg) trametinibu při samostatném podání (monoterapie)
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1 den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací trametinibu za použití nekompartmentových metod. Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Cavg) trametinibu byla vypočtena jako poměr plochy pod křivkou (AUC)/tau, kde tau = 24 h pro trametinib.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1 den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Minimální koncentrace (Ctrough) trametinibu, když je podáván samostatně a v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: před dávkou v cyklu 1 den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací trametinibu za použití nekompartmentových metod. Ctrough je definována jako pozorovaná plazmatická koncentrace těsně před začátkem nebo na konci dávkovacího intervalu.
před dávkou v cyklu 1 den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) trametinibu při podávání samotného a v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací trametinibu za použití nekompartmentových metod. Cmax je definována jako maximální (vrchol) pozorovaná plazmatická koncentrace po dávce.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Doba k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) trametinibu při podávání samostatně a v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací trametinibu za použití nekompartmentových metod. Tmax je definován jako čas k dosažení maximální (vrcholové) plazmatické koncentrace po dávce.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Oblast pod křivkou koncentrace v plazmě-čas od času nula do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUClast) trametinibu, když je podáván samostatně a v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací trametinibu za použití nekompartmentových metod. Pro výpočet plochy pod křivkou byla použita lineární lichoběžníková metoda.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Oblast pod křivkou koncentrace v plazmě-čas od času nula do konce dávkovacího intervalu Tau v ustáleném stavu (AUCtau) trametinibu, když je podáván samostatně a v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací trametinibu za použití nekompartmentových metod. Pro výpočet plochy pod křivkou byla použita lineární lichoběžníková metoda. Délka dávkovacího intervalu (tau) byla u trametinibu 24 hodin.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Zjevná plazmatická clearance (CL/F) trametinibu při podávání samotného a v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací trametinibu za použití nekompartmentových metod. Hodnoty zdánlivé plazmatické clearance (CL/F) byly vypočteny jako dávka/AUCtau.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Cavg) trametinibu při podání v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, 15. den. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací trametinibu za použití nekompartmentových metod. Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Cavg) trametinibu byla vypočtena jako poměr plochy pod křivkou (AUC)/tau, kde tau = 24 h pro trametinib.
před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, 15. den. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Výskyt naléhavých nežádoucích účinků léčby u subjektů léčených trametinibem v kombinaci s dabrafenibem
Časové okno: Ode dne první dávky kombinace až do 30 dnů po poslední dávce až do maximální doby 53 měsíců
Výskyt nežádoucích příhod souvisejících s léčbou je definován jako počet účastníků s nežádoucími příhodami (AE) a závažnými nežádoucími příhodami (SAE), včetně změn od výchozí hodnoty ve vitálních funkcích a laboratorních výsledcích, které jsou kvalifikovány a hlášeny jako AE. Počet účastníků v každé kategorii je uveden v tabulce.
Ode dne první dávky kombinace až do 30 dnů po poslední dávce až do maximální doby 53 měsíců
Nejlepší celková odezva (BOR) na základě RECIST v1.1, RANO a Dombi kritérií a podle hodnocení vyšetřovatele
Časové okno: Ode dne první dávky jakéhokoli studovaného léku až do poslední dávky až do maximální doby trvání 63 měsíců

Hodnocení odpovědi bylo hodnoceno pomocí Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů v1.1 (RECIST v1.1) pro subjekty se solidními nádory kromě neuroblastomů, primárních nádorů centrálního nervového systému (gliomy) nebo plexiformních neurofibromů (PN).

Hodnocení odpovědi u subjektů s neuroblastomy mohlo zahrnovat: měřitelné onemocnění (samotným CT/MRI) hodnocené podle RECIST v1.1, hodnotitelné onemocnění hodnocené na meta-jodbenzylguanidin (MIBG) odpověď a biochemické (moč HVA/VMA) s kostní dření postižení hodnocené hematoxylinem a eosinem barvením bilaterálních biopsií kostní dřeně a aspirátů.

Hodnocení odezvy u subjektů s gliomem bylo hodnoceno pomocí kritérií hodnocení odezvy v neuroonkologii (RANO) se solidními nádory prostřednictvím MRI skenů.

Hodnocení odezvy PN byla hodnocena pomocí volumetrického stanovení a Dombi kritérií prostřednictvím MRI skenů.

Počet účastníků v každé kategorii odpovědí je uveden v tabulce.
Ode dne první dávky jakéhokoli studovaného léku až do poslední dávky až do maximální doby trvání 63 měsíců
Míra objektivní odezvy (ORR) na základě RECIST v1.1, kritérií RANO a Dombi a podle hodnocení zkoušejícího
Časové okno: Ode dne první dávky jakéhokoli studovaného léku až do poslední dávky až do maximální doby trvání 63 měsíců
Míra objektivní odpovědi (ORR) byla definována jako procento jedinců s nejlepší celkovou odpovědí (BOR) s potvrzením úplné odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR) podle kritérií pro konkrétní typ onemocnění, mezi subjekty s hodnocením onemocnění v základní linie. BOR pro každý subjekt byla stanovena ze sekvence celkových odpovědí podle pravidel pro kritéria RECIST v1.1, RANO a Dombi. ORR byla vypočtena na základě vyhodnocení dat nádorové odpovědi výzkumným pracovníkem a byla založena na potvrzených odpovědích.
Ode dne první dávky jakéhokoli studovaného léku až do poslední dávky až do maximální doby trvání 63 měsíců
Míra klinického přínosu (CBR) na základě RECIST v1.1, RANO a Dombi kritérií a podle hodnocení zkoušejícího
Časové okno: Ode dne první dávky jakéhokoli studovaného léku až do poslední dávky až do maximální doby trvání 63 měsíců
Míra klinického přínosu (CBR) byla definována jako procento subjektů s nejlepší celkovou odpovědí (BOR) s potvrzením kompletní odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR) nebo stabilního onemocnění (SD) podle kritérií pro konkrétní typ onemocnění, mezi subjekty s hodnocením onemocnění na začátku. BOR pro každý subjekt byla stanovena ze sekvence celkových odpovědí podle pravidel pro kritéria RECIST v1.1, RANO a Dombi. ORR byla vypočtena na základě vyhodnocení dat nádorové odpovědi výzkumným pracovníkem a byla založena na potvrzených odpovědích.
Ode dne první dávky jakéhokoli studovaného léku až do poslední dávky až do maximální doby trvání 63 měsíců
Zdánlivá clearance (CL/F) trametinibu odhadovaná pomocí modelu PopPK
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Populační farmakokinetický (PopPK) model trametinibu lze popsat pomocí dvoukompartmentového modelu s duální sekvenční absorpcí 1. řádu (Ka1, Ka2) a eliminací 1. řádu. Zdánlivá clearance (CL/F) trametinibu odhadnutá pomocí modelu PopPK je shrnuta v tomto záznamu.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Zdánlivý centrální objem (Vc/F) trametinibu odhadovaný pomocí modelu PopPK
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Populační farmakokinetický (PopPK) model trametinibu lze popsat pomocí dvoukompartmentového modelu s duální sekvenční absorpcí 1. řádu (Ka1, Ka2) a eliminací 1. řádu. Zdánlivý centrální objem (Vc/F) trametinibu odhadnutý pomocí modelu PopPK je shrnut v tomto záznamu.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Konstanty rychlosti absorpce (Ka1 a Ka2) trametinibu odhadnuté pomocí modelu PopPK
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Populační farmakokinetický (PopPK) model trametinibu lze popsat pomocí dvoukompartmentového modelu s duální sekvenční absorpcí 1. řádu (Ka1, Ka2) a eliminací 1. řádu. Konstanty rychlosti absorpce (Ka1 a Ka2) odhadnuté pomocí modelu PopPK jsou shrnuty v tomto záznamu.
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Významné kovariáty odhadované s modelem PopPK
Časové okno: před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.

Populační farmakokinetický (PopPK) model trametinibu lze popsat pomocí dvoukompartmentového modelu s duální sekvenční absorpcí 1. řádu (Ka1, Ka2) a eliminací 1. řádu. Pohlaví a hmotnost jsou významnými kovariátami zdánlivé clearance (CL/F) a hmotnost je také významnou kovariátou zdánlivé interkompartmentální clearance (Q/F). Použití dabrafenibu, ano nebo ne, je kovariátem relativní biologické dostupnosti trametinibu, což odráží účinek dabrafenibu na farmakokinetiku trametinibu.

Odhady těchto kovariát (vliv hmotnosti na CL/F, vliv pohlaví na CL/F, vliv hmotnosti na Q/F, účinek kombinace s dabrafenibem na relativní biologickou dostupnost F1) vypočítané pomocí modelu PopPK jsou shrnuty v tomto záznamu .
před dávkou, 1, 2, 4, 7, 10 a 24 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část A a B) a před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce trametinibu v cyklu 1, den 15 (část C a D). Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Minimální koncentrace (Ctrough) dabrafenibu při podávání v kombinaci s trametinibem
Časové okno: před dávkou v cyklu 1 den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací dabrafenibu s použitím nekompartmentových metod. Ctrough je definována jako pozorovaná plazmatická koncentrace těsně před začátkem nebo na konci dávkovacího intervalu.
před dávkou v cyklu 1 den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax) dabrafenibu při podání v kombinaci s trametinibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací dabrafenibu s použitím nekompartmentových metod. Cmax je definována jako maximální (vrchol) pozorovaná plazmatická koncentrace po dávce.
před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Doba k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) dabrafenibu při podávání v kombinaci s trametinibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací dabrafenibu s použitím nekompartmentových metod. Tmax je definován jako čas k dosažení maximální (vrcholové) plazmatické koncentrace po dávce.
před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Oblast pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času nula do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUClast) dabrafenibu při podávání v kombinaci s trametinibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací dabrafenibu s použitím nekompartmentových metod. Pro výpočet plochy pod křivkou byla použita lineární lichoběžníková metoda.
před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Oblast pod křivkou plazmatické koncentrace-čas od času nula do konce dávkovacího intervalu Tau v ustáleném stavu (AUCtau) dabrafenibu při podávání v kombinaci s trametinibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací dabrafenibu s použitím nekompartmentových metod. Pro výpočet plochy pod křivkou byla použita lineární lichoběžníková metoda. Délka dávkovacího intervalu (tau) byla u dabrafenibu 12 hodin.
před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Zjevná plazmatická clearance (CL/F) dabrafenibu při podávání v kombinaci s trametinibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací dabrafenibu s použitím nekompartmentových metod. Hodnoty zdánlivé plazmatické clearance (CL/F) byly vypočteny jako dávka/AUCtau.
před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Průměrná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu (Cavg) dabrafenibu při podávání v kombinaci s trametinibem
Časové okno: před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Farmakokinetické (PK) parametry byly vypočteny na základě plazmatických koncentrací dabrafenibu s použitím nekompartmentových metod. Průměrná plazmatická koncentrace (Cavg) dabrafenibu v ustáleném stavu byla vypočtena jako poměr plochy pod křivkou (AUC)/tau, kde tau = 12 h pro dabrafenib.
před dávkou, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce dabrafenibu v cyklu 1, den 15. Délka 1 cyklu byla 28 dní.
Chuť perorálního roztoku trametinibu u pediatrických subjektů hodnocená dotazníkem chutnosti
Časové okno: Po první dávce trametinibu perorálního roztoku a nejpozději 8. den (±3 dny)
U subjektů ve věku ≥ 12 let, kterým byl podáván perorální roztok trametinibu, subjekt vyplnil formulář pro hodnocení různých vlastností roztoku (např. hořkost, sladkost, vzhled, textura a celková chuť). U jedinců ve věku < 12 let, kteří dostali roztok, jejich pečovatel (např. rodič nebo opatrovník) vyhodnotili řešení s dítětem na základě verbální i neverbální zpětné vazby. Dotazník byl vyplněn po první dávce studovaného léku a nejpozději v den 8 (±3 dny). Subjekty vyplnily formulář pro každý lék zvlášť, pokud byly zapsány do částí C a D.
Po první dávce trametinibu perorálního roztoku a nejpozději 8. den (±3 dny)
Chutnost perorální suspenze dabrafenibu u pediatrických subjektů hodnocená dotazníkem chutnosti
Časové okno: Po první dávce perorální suspenze dabrafenibu a nejpozději 8. den (±3 dny)
U subjektů ve věku ≥ 12 let, kteří dostávali suspenzi dabrafenibu, subjekt vyplnil formulář pro hodnocení různých vlastností suspenze (např. hořkost, sladkost, vzhled, textura a celková chuť). U jedinců ve věku < 12 let, kteří dostali pozastavení, jejich pečovatel (např. rodič nebo opatrovník) vyhodnotili pozastavení s dítětem na základě verbální a neverbální zpětné vazby. Dotazník byl vyplněn po první dávce studovaného léku a nejpozději v den 8 (±3 dny). Subjekty vyplnily formulář pro každý lék zvlášť, pokud byly zapsány do částí C a D.
Po první dávce perorální suspenze dabrafenibu a nejpozději 8. den (±3 dny)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Novartis Pharmaceuticals

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

15. ledna 2015

Primární dokončení (Aktuální)

29. prosince 2020

Dokončení studie (Aktuální)

29. prosince 2020

Termíny zápisu do studia

První předloženo

24. dubna 2014

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

24. dubna 2014

První zveřejněno (Odhad)

28. dubna 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

14. července 2021

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

21. června 2021

Naposledy ověřeno

1. června 2021

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 116540
  • 2013-003596-35 (Číslo EudraCT)
  • CTMT212X2101 (Jiný identifikátor: Novartis)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Ano

Popis plánu IPD

Společnost Novartis se zavázala sdílet s kvalifikovanými externími výzkumníky, přístup k údajům na úrovni pacientů a podpůrné klinické dokumenty z vhodných studií. Tyto žádosti posuzuje a schvaluje nezávislá hodnotící komise na základě vědeckých zásluh. Všechny poskytnuté údaje jsou anonymizovány, aby bylo respektováno soukromí pacientů, kteří se zúčastnili studie v souladu s platnými zákony a předpisy.

Dostupnost těchto zkušebních dat je v souladu s kritérii a procesem popsaným na www.clinicalstudydatarequest.com

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Trametinib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Guatemala

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit