Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę (PK), farmakodynamikę (PD) i aktywność kliniczną trametynibu u pacjentów z rakiem lub nerwiakowłókniakami splotowatymi oraz trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z rakiem z mutacjami V600

21 czerwca 2021 zaktualizowane przez: Novartis Pharmaceuticals

Otwarte badanie I/II fazy z eskalacją dawki w celu oceny bezpieczeństwa, farmakokinetyki, farmakodynamiki i aktywności klinicznej inhibitora MEK, trametynibu u dzieci i młodzieży z chorobą nowotworową lub nerwiakowłókniakami splotowatymi i trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem u dzieci i młodzieży Z nowotworami niosącymi mutacje V600

Było to 4-częściowe (część A, część B, część C i część D), wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/IIa z udziałem pacjentów pediatrycznych z guzami opornymi na leczenie lub nawracającymi.

Część A obejmowała fazę powtarzania dawki, zwiększania dawki i rozszerzania dawki, która określała zalecaną dawkę fazy II (RP2D) monoterapii trametynibem. W części B oceniono wstępną aktywność monoterapii trametynibem w 4 kohortach pacjentów z różnymi chorobami. Część C miała na celu określenie bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej aktywności RP2D trametynibu w połączeniu z ograniczoną eskalacją dawki dabrafenibu. W części D oceniano wstępną aktywność trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem w 2 kohortach pacjentów z określoną chorobą.

Ogólnym celem tego badania było skuteczne ustalenie bezpiecznej, farmakologicznie istotnej dawki trametynibu w monoterapii i trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u niemowląt, dzieci i młodzieży oraz określenie wstępnej aktywności trametynibu w monoterapii i trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem w wybranych nawracających, opornych na leczenie lub nieoperacyjnych nowotwory wieku dziecięcego.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Było to 4-częściowe (część A, część B, część C i część D), wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy I/IIa z udziałem pacjentów pediatrycznych z guzami opornymi na leczenie lub nawracającymi.

Część A obejmowała fazę powtarzania dawki, zwiększania dawki i rozszerzania dawki, w ramach której określono zalecaną dawkę fazy II (RP2D) monoterapii trametynibem przy użyciu procedury zwiększania dawki 3 + 3. Początkowy poziom dawki trametynibu wynosił 0,0125 mg/kg/dobę, drugi poziom dawki 0,025 mg/kg/dobę, a trzeci poziom dawki 0,040 mg/kg/dobę. Dodatkowo, w rozszerzonej części A, oceniono średni poziom dawki trametynibu wynoszący 0,032 mg/kg mc./dobę u pacjentów w wieku poniżej 6 lat. We wszystkich kohortach całkowita dawka dobowa trametynibu nie powinna przekraczać dawki dla dorosłych (2 mg) u żadnego pacjenta.

W części B oceniano wstępną aktywność monoterapii trametynibem w 4 kohortach pacjentów specyficznych dla danej choroby:

B1: Oporny na leczenie lub nawracający nerwiak niedojrzały B2: Nawracający lub nieoperacyjny glejak o niskim stopniu złośliwości (LGG) z duplikacją tandemową BRAF z fuzją (fuzja glejaka) B3: Neurofibromatoza Nerwiakowłókniaki splotowate związane typu 1 (NF-1 z PN), które są nieoperacyjne i mają znaczenie medyczne B4 : Guzy z mutacją BRAF V600 W części B zastosowano RP2D trametynibu (0,025 mg/kg/dzień) określone w części A.

Część C była projektem badania 3+3 mającym na celu określenie bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej aktywności RP2D trametynibu w połączeniu z ograniczoną eskalacją dawki dabrafenibu. Dawka trametynibu podana w części C została oparta na monoterapii trametynibem RP2D z części A (0,025 mg/kg/dobę). Do oceny terapii skojarzonej w tym badaniu dawka początkowa dabrafenibu wynosiła 50% dawki RP2D stosowanej w monoterapii ustalonej w oddzielnym badaniu: 2,63 mg/kg mc./dobę (osoby w wieku <12 lat) i 2,25 mg/kg mc./dobę (≥ osoby w wieku 12 lat). Drugi poziom dawki dabrafenibu wynosił 100% monoterapii RP2D: 5,25 mg/kg/dobę (osoby w wieku <12 lat) i 4,5 mg/kg/dobę (osoby w wieku ≥12 lat).

Dodatkowo, w rozszerzeniu części C, dawka trametynibu określona na podstawie rozszerzenia części A (0,032 mg/kg mc./dobę) ze 100% pediatrycznym RP2D dabrafenibu (5,25 mg/kg mc./dobę) została oceniona u pacjentów w wieku poniżej 6 lat.

We wszystkich kohortach całkowita dawka dobowa trametynibu nie powinna przekraczać dawki dla dorosłych (2 mg) u żadnego pacjenta, a całkowita dawka dobowa dabrafenibu nie powinna przekraczać dawki dla dorosłych (300 mg) u żadnego pacjenta.

W części D oceniono wstępną aktywność trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem w dwóch kohortach chorych z rozpoznaniem glejaka niskiego stopnia (LGG) i histiocytozy z komórek Langerhansa (LCH).

W części D zastosowano RP2D leczenia skojarzonego określone w części C (0,025 mg/kg/dobę trametynibu i 100% RP2D dabrafenibu) u osób w wieku od 6 do <18 lat. Dodatkowo, po określeniu w rozszerzeniu części C RP2D trametynibu dla pacjentów w wieku poniżej 6 lat, ta dawka została zastosowana u pozostałych pacjentów włączonych do części D (0,032 mg/kg mc./dobę trametynibu i 100% RP2D dabrafenibu).

Ogólnym celem tego badania było skuteczne ustalenie bezpiecznej, farmakologicznie istotnej dawki trametynibu w monoterapii i trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u niemowląt, dzieci i młodzieży oraz określenie wstępnej aktywności trametynibu w monoterapii i trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem w wybranych nawracających, opornych na leczenie lub nieoperacyjnych nowotwory wieku dziecięcego.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

139

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Australia
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Novartis Investigative Site
  • Francja
      • Paris Cedex 05, Francja, 75248
        • Novartis Investigative Site
      • Villejuif Cedex, Francja, 94805
        • Novartis Investigative Site
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 1X8
        • Novartis Investigative Site
  • Stany Zjednoczone
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Stany Zjednoczone, 85016-7710
        • Novartis Investigative Site
    • California
      • San Francisco, California, Stany Zjednoczone
        • Novartis Investigative Site
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Stany Zjednoczone, 20010
        • Novartis Investigative Site
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Stany Zjednoczone, 21287
        • Novartis Investigative Site
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02115
        • Novartis Investigative Site
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Stany Zjednoczone, 55455
        • Novartis Investigative Site
    • New York
      • New York, New York, Stany Zjednoczone, 10065
        • Novartis Investigative Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stany Zjednoczone, 45229
        • Novartis Investigative Site
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 19104
        • Novartis Investigative Site
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Stany Zjednoczone, 38105-3678
        • Novartis Investigative Site
  • Zjednoczone Królestwo
      • London, Zjednoczone Królestwo, WC1N 3JH
        • Novartis Investigative Site
    • Surrey
      • Sutton, Surrey, Zjednoczone Królestwo, SM2 5PT
        • Novartis Investigative Site

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

1 miesiąc do 17 lat (Dziecko)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Ogólne kryteria kwalifikacyjne (wszystkie części)
  • Pisemna świadoma zgoda — podpisana świadoma zgoda i/lub zgoda (w zależności od wieku) na udział w badaniu, w tym pobieranie próbek PK, zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.
  • Mężczyzna lub kobieta w wieku od jednego miesiąca do <18 lat (włącznie) w momencie podpisania formularza świadomej zgody (część C i część D w wieku od 12 miesięcy do <18 lat włącznie).
  • Musi mieć chorobę, która jest nawrotowa/oporna na wszystkie potencjalnie lecznicze standardowe schematy leczenia lub musi mieć obecną chorobę, dla której nie jest znana terapia lecznicza lub terapia, której udowodniono, że przedłuża przeżycie przy akceptowalnej jakości życia.
  • Wcześniejsza terapia: choroba podmiotu (tj. rak, nerwiakowłókniakowatość typu 1 [NF-1] z nerwiakowłókniakiem splotowatym [PN] lub histocytoza z komórek Langerhansa [LCH]) musiały mieć nawrót lub nie reagować na leczenie pierwszego rzutu lub nie mogą być dostępne inne potencjalnie lecznicze opcje leczenia. Terapia lecznicza może obejmować operację, radioterapię, chemioterapię lub dowolną kombinację tych metod. Przed włączeniem wszyscy pacjenci musieli powrócić do stopnia <=1 po ostrych toksycznych skutkach całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii. Wcześniejsza terapia obejmuje; chemioterapia mielosupresyjna, czynniki różnicujące/modyfikatory odpowiedzi biologicznej (małocząsteczkowe, przeciwciała, terapie wirusowe) (lek przeciwnowotworowy), niemielosupresyjne leki przeciwnowotworowe, środek badany, radioterapia, przeszczep lub infuzja komórek macierzystych, liczba wcześniejszych schematów leczenia, kolonia czynniki stymulujące, kortykosteroidy.
  • Wynik sprawności >=50% według skali stanu sprawności Karnofsky'ego/Lansky'ego.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania akceptowalnych metod kontroli urodzeń. Ponadto kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków, przez cały okres leczenia i przez 4 miesiące po ostatniej dawce badanych leków.
  • Musi mieć odpowiednią funkcję narządów określoną przez następujące wartości: czynność nerek – 24-godzinny klirens kreatyniny (zmieniony wzór Schwartza) lub radioizotopowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >=60 mililitrów (ml) na minutę na 1,73 metra kwadratowego (ml/min) /1,73m^2); lub stężenie kreatyniny w surowicy <= górna granica normy (GGN) dla wieku i płci; funkcje wątroby jako bilirubina (suma sprzężonej + niezwiązanej) <=1,5 x GGN dla wieku, aminotransferaza alaninowa (ALT) <=2,5 x GGN; do celów rejestracji i monitorowania toksyczności GGN dla ALT wyniesie 45 jednostek na litr (U/L); czynność serca - skorygowany odstęp QT (QTcB) <480 milisekund (ms), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= dolna granica normy (LLN) wg ECHO.
  • Zdolny do połykania i zatrzymywania leków podawanych dojelitowo (przez doustnie [PO] lub przez sondę nosowo-żołądkową lub żołądkową) i nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
  • Odpowiednia kontrola ciśnienia krwi zdefiniowana jako: Ciśnienie krwi <= 95 percentyl dla wieku, wzrostu i płci.
  • Osoby francuskie: we Francji osoba kwalifikuje się do włączenia do tego badania tylko wtedy, gdy jest członkiem lub beneficjentem kategorii zabezpieczenia społecznego.
  • Szczegółowe kryteria kwalifikowalności, część A
  • Przedmioty muszą spełniać ogólne kryteria kwalifikacyjne.
  • W celu zwiększenia dawki początkowej w celu określenia maksymalnej tolerowanej lub docelowej dawki PK, wiek od 2 lat do <18 lat (włącznie) w momencie podpisania formularza świadomej zgody. Dzieci w wieku poniżej 2 lat zostaną zapisane, gdy zostaną otwarte kohorty rozszerzające dla danego wieku.
  • Potwierdzone histologicznie guzy lite, które mogą obejmować między innymi mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego i inne mięsaki tkanek miękkich, nowotwory z rodziny mięsaków Ewinga, kostniakomięsaka, nerwiaka niedojrzałego, guz Wilmsa, guzy wątroby, guzy zarodkowe, pierwotne guzy mózgu, PF związane z NF-1 i LCH. U pacjentów z glejakami pnia mózgu można odstąpić od wymogu potwierdzenia histologicznego, jeśli nie wykonano biopsji. W przypadku nerwiakowłókniaków splotowatych histologiczne potwierdzenie guza nie jest konieczne w przypadku spójnych wyników klinicznych i radiologicznych, ale należy je rozważyć, jeśli klinicznie podejrzewa się złośliwą degenerację PN.
  • Mierzalne lub możliwe do oceny guzy. Kwalifikują się pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym, który można wykryć tylko za pomocą badania meta-jodobenzyloguanidyny (MIBG). Pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym, który został wykryty jedynie za pomocą aspiratu/biopsji szpiku kostnego lub podwyższonego poziomu kwasu homowanilowego/kwasu wanililomigdałowego (HVA/VMA) nie kwalifikują się.
  • Właściwa czynność szpiku kostnego zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1000/mikrolitr, hemoglobina >=8,0 gramów na decylitr (g/dl) (można otrzymać transfuzje krwinek czerwonych), płytki krwi >=75 000/mikrolitr (niezależne od transfuzji, określone jako nieotrzymujące transfuzji płytek krwi w okresie 7 dni przed włączeniem).
  • Szczegółowe kryteria kwalifikowalności, część B
  • Przedmioty muszą spełniać ogólne kryteria kwalifikacyjne. Konkretne kryteria kwalifikacyjne wymienione tutaj będą miały zastosowanie do podmiotów zapisanych do różnych kohort części B.
  • Wymagana jest tkanka nowotworowa (zarchiwizowana lub świeża), która musi być dostępna w celu wysłania do GSK lub laboratorium specyficznego dla danej lokalizacji.
  • Kryteria specyficzne dla kohorty guzów litych (B1).
  • B1: Nerwiak zarodkowy oporny na leczenie lub nawracający
  • B2: Nawracające lub nieoperacyjne glejaki o niskim stopniu złośliwości z tandemową duplikacją BRAF z fuzją
  • B3: Nerwiakowłókniakowatość typu 1 związana z nerwiakowłókniakami splotowatymi (NF-1 z PN), które są nieoperacyjne i mają znaczenie medyczne.
  • B4: Guzy z mutacją BRAF V600.
  • Szczegółowe kryteria kwalifikacyjne, część C — Uczestnicy muszą spełniać ogólne kryteria kwalifikacyjne.
  • Nowotwory, które zostały udokumentowane za pomocą CLIA lub równoważnego certyfikowanego testu laboratoryjnego, wykazujące obecność mutacji BRAF V600 w chwili rozpoznania lub nawrotu
  • Mierzalna lub możliwa do oceny choroba
  • Odpowiednia funkcja szpiku kostnego
  • Szczegółowe kryteria kwalifikacyjne, część D — Uczestnicy muszą spełniać ogólne kryteria kwalifikacyjne
  • Mierzalna lub możliwa do oceny choroba
  • Nawracające lub oporne guzy LGG lub LCH z mutacją BRAFV600
  • Odpowiednia funkcja szpiku kostnego

Kryteria wyłączenia:

  • Kobieta w okresie laktacji lub ciąży.
  • Historia innego nowotworu złośliwego, w tym wyciętego nieczerniakowego raka skóry.
  • Pacjenci z nowotworami szlaku wzrokowego związanymi z NF-1 są wykluczani, jeśli aktywnie otrzymują terapię guza szlaku wzrokowego lub nie spełniają kryteriów PN lub złośliwego guza litego.
  • Pacjenci z historią anomalii naczyń mózgowych związanych z NF-1 (takich jak Moyamoya).
  • Osoby z NF-1 aktywnie otrzymujące terapię z powodu guza drogi wzrokowej.
  • Pacjenci z NF-1 i tylko zmianami PN, których nie można ocenić za pomocą analizy wolumetrycznej (dotyczy tylko części B).
  • Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej zaburzenia medyczne, psychiatryczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
  • Wszelkie zakazane leki, obecnie stosowane lub spodziewane, że będą potrzebne.
  • Wszelkie leki stosowane w leczeniu dysfunkcji skurczowej lewej komory.
  • Tylko część B, część C i część D: wcześniejsze leczenie dabrafenibem lub jakimkolwiek inhibitorem BRAF, trametynibem lub innym inhibitorem MEK lub inhibitorem kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (wyjątek: dozwolone jest wcześniejsze leczenie sorafenibem). Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej dabrafenib lub inny inhibitor BRAF, mogą zostać włączeni do Części B4. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni dabrafenibem lub inhibitorem BRAF, mogą zostać włączeni do części C lub części D, jeśli wcześniej odnieśli korzyść z monoterapii dabrafenibem lub inhibitorem BRAF, zgodnie z ustaleniami badacza.
  • Podanie badanego leku w ciągu 30 dni poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku w tym badaniu.
  • Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie związane z badanym lekiem lub na substancje pomocnicze, które stanowią przeciwwskazanie do ich udziału.
  • Obecna czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych lub przerzutów do wątroby).
  • Historia zespołu obturacyjnego zatoki wątrobowej (choroba zarostowa) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
  • Historia trombocytopenii indukowanej heparyną.
  • Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.
  • Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO).
  • W przypadku pacjentów z guzami litymi, które nie są pierwotnymi guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub nerwiakowłókniakami splotowatymi związanymi z NF-1, wykluczeni są pacjenci z objawowymi lub nieleczonymi przerzutami do opon mózgowych lub mózgu lub uciskiem rdzenia kręgowego. UWAGA: Osoby wcześniej leczone z powodu tych stanów, które miały stabilną chorobę OUN (potwierdzoną kolejnymi badaniami obrazowymi) przez ponad 3 miesiące, nie wykazują objawów i obecnie nie przyjmują kortykosteroidów lub przyjmują stabilną dawkę kortykosteroidów lub zmniejszają dawkę kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed do rejestracji są dozwolone.
  • Historia znanego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV.
  • Nierozstrzygnięta toksyczność według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Stopień 2 lub wyższy w stosunku do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia.
  • Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej (GI) lub innego stanu, który będzie znacząco zakłócał wchłanianie leków.
  • Historia lub dowód ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym: odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) >=480 ms; historia lub dowody na obecne klinicznie istotne niekontrolowane arytmie (wyjaśnienie: pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed dawkowaniem kwalifikują się); historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją; historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >=Klasy II zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA); osoby z defibrylatorami wewnątrzsercowymi; nieprawidłowa morfologia zastawek serca (>=stopień 2) udokumentowana echokardiogramem (pacjenci z nieprawidłowościami stopnia 1 [tj. łagodna niedomykalność/zwężenie] mogą zostać włączeni do badania). Osoby z umiarkowanym pogrubieniem zastawek nie powinny być kierowane do badania. Pacjenci z protezami zastawek mogą zostać uznani za kwalifikujących się pod warunkiem, że spełniają kryteria określone powyżej; Nadciśnienie oporne na leczenie zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe >140 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowe >90 mmHg (lub powyżej 95 percentyla dla wieku podanego w protokole), którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Część A - TMT 0,0125 mg/kg/dzień
Uczestnicy leczeni trametynibem w dawce 0,0125 mg/kg mc./dobę
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Eksperymentalny: Część A - TMT 0,025 mg/kg/dzień
Uczestnicy leczeni trametynibem w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Eksperymentalny: Część A - TMT 0,032 mg/kg/dzień
Uczestnicy w wieku poniżej 6 lat leczeni trametynibem w dawce 0,032 mg/kg mc./dobę
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Eksperymentalny: Część A - TMT 0,04 mg/kg/dzień
Uczestnicy leczeni trametynibem w dawce 0,04 mg/kg mc./dobę
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Eksperymentalny: Część B - Neuroblastoma
Uczestnicy z opornym na leczenie lub nawracającym nerwiakiem zarodkowym leczeni trametynibem w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Eksperymentalny: Część B - Fuzja LGG
Uczestnicy z opornym na leczenie lub nawracającym nerwiakiem zarodkowym leczeni trametynibem w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Eksperymentalny: Część B - NF-1 z PN
Uczestnicy z nerwiakowłókniakowatością typu 1 związanym z nerwiakowłókniakami splotowatymi (NF-1 z PN) leczeni trametynibem w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Eksperymentalny: Część B — guz lity z mutacją BRAF V600
Uczestnicy z guzami litymi z mutacją BRAF V600 leczeni trametynibem w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Eksperymentalny: Część C - TMT 0,025 mg/kg/dzień + 50% DRB RP2D
Uczestnicy leczeni terapią skojarzoną trametynibem (0,025 mg/kg/dobę) plus 50% zalecanej dawki II fazy (RP2D) dabrafenibu w monoterapii (2,63 mg/kg/dobę u pacjentów w wieku <12 lat i 2,25 mg/kg/dobę dzień dla osób w wieku ≥12 lat)
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Lek: Dabrafenib
Dabrafenib podawano doustnie, dwa razy dziennie. Dawkę dzienną podzielono na dwie równe dawki. Był dostępny w postaci kapsułek (50 mg i 75 mg), tabletek do sporządzania zawiesiny (10 mg) i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka 10 mg/ml).
Eksperymentalny: Część C - TMT 0,025 mg/kg/dzień + 100% DRB RP2D
Uczestnicy leczeni terapią skojarzoną trametynibem (0,025 mg/kg/dobę) plus 100% zalecanej dawki fazy II (RP2D) dabrafenibu w monoterapii (5,25 mg/kg/dobę dla osób w wieku <12 lat i 4,5 mg/kg/dobę) dzień dla osób w wieku ≥12 lat)
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Lek: Dabrafenib
Dabrafenib podawano doustnie, dwa razy dziennie. Dawkę dzienną podzielono na dwie równe dawki. Był dostępny w postaci kapsułek (50 mg i 75 mg), tabletek do sporządzania zawiesiny (10 mg) i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka 10 mg/ml).
Eksperymentalny: Część C - TMT 0,032 mg/kg/dzień + 100% DRB RP2D
Uczestnicy poniżej 6 roku życia leczeni terapią skojarzoną trametynibem (0,032 mg/kg/dobę) ze 100% zalecanej dawki II fazy (RP2D) dabrafenibu w monoterapii (5,25 mg/kg/dobę)
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Lek: Dabrafenib
Dabrafenib podawano doustnie, dwa razy dziennie. Dawkę dzienną podzielono na dwie równe dawki. Był dostępny w postaci kapsułek (50 mg i 75 mg), tabletek do sporządzania zawiesiny (10 mg) i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka 10 mg/ml).
Eksperymentalny: Część D - LGG
Uczestnicy z glejakiem o niskim stopniu złośliwości (LGG) leczeni terapią skojarzoną trametynibem (0,032 mg/kg/dobę dla pacjentów w wieku < 6 lat i 0,025 mg/kg/dobę dla pacjentów w wieku ≥ 6 lat) plus 100% zalecanej fazy II dawka (RP2D) dabrafenibu w monoterapii (5,25 mg/kg mc./dobę u pacjentów w wieku <12 lat i 4,5 mg/kg mc./dobę u pacjentów w wieku ≥12 lat)
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Lek: Dabrafenib
Dabrafenib podawano doustnie, dwa razy dziennie. Dawkę dzienną podzielono na dwie równe dawki. Był dostępny w postaci kapsułek (50 mg i 75 mg), tabletek do sporządzania zawiesiny (10 mg) i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka 10 mg/ml).
Eksperymentalny: Część D - LCH
Uczestnicy z histiocytozą z komórek Langerhansa (LCH) leczeni terapią skojarzoną trametynibem (0,032 mg/kg mc./dobę u pacjentów w wieku < 6 lat i 0,025 mg/kg mc./dobę u pacjentów w wieku ≥ 6 lat) plus 100% zalecanej fazy II dawka (RP2D) dabrafenibu w monoterapii (5,25 mg/kg mc./dobę u pacjentów w wieku <12 lat i 4,5 mg/kg mc./dobę u pacjentów w wieku ≥12 lat)
Lek: Trametynib
Trametynib podawano doustnie, raz dziennie. Dostępny był w tabletkach (dawka 0,125 mg, 0,5 mg, 2 mg) oraz w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (dawka 0,05 mg/ml).
Lek: Dabrafenib
Dabrafenib podawano doustnie, dwa razy dziennie. Dawkę dzienną podzielono na dwie równe dawki. Był dostępny w postaci kapsułek (50 mg i 75 mg), tabletek do sporządzania zawiesiny (10 mg) i proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (dawka 10 mg/ml).

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Częstość występowania pojawiających się zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych trametynibem w monoterapii
Ramy czasowe: Od dnia podania pierwszej dawki trametynibu do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki, maksymalnie do 64 miesięcy
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem definiuje się jako liczbę uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi (AE) i poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE), w tym zmiany parametrów życiowych i wyników badań laboratoryjnych w stosunku do wartości wyjściowych kwalifikujące się i zgłaszane jako zdarzenia niepożądane. Liczbę uczestników w każdej kategorii podano w tabeli.
Od dnia podania pierwszej dawki trametynibu do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki, maksymalnie do 64 miesięcy
Średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Cavg) trametynibu podawanego samodzielnie (monoterapia)
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń trametynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Średnie stężenie trametynibu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cśr.) obliczono jako stosunek pola powierzchni pod krzywą (AUC)/tau, gdzie tau = 24 h dla trametynibu.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Minimalne stężenie (Ctrough) trametynibu podawanego samodzielnie i w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń trametynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Ctrough definiuje się jako obserwowane stężenie w osoczu tuż przed rozpoczęciem lub na końcu przerwy w dawkowaniu.
przed podaniem dawki w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) trametynibu podawanego samodzielnie i w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń trametynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Cmax definiuje się jako maksymalne (szczytowe) obserwowane stężenie w osoczu po podaniu dawki.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) trametynibu podawanego samodzielnie i w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń trametynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Tmax definiuje się jako czas do osiągnięcia maksymalnego (szczytowego) stężenia w osoczu po podaniu dawki.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia (AUClast) trametynibu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń trametynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Do obliczenia powierzchni pod krzywą zastosowano metodę trapezów liniowych.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zero do końca przerwy między kolejnymi dawkami Tau w stanie stacjonarnym (AUCtau) trametynibu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń trametynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Do obliczenia powierzchni pod krzywą zastosowano metodę trapezów liniowych. W przypadku trametynibu odstęp między kolejnymi dawkami (tau) wynosił 24 godziny.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Pozorny klirens osoczowy (CL/F) trametynibu podawanego samodzielnie i w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń trametynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Pozorne wartości klirensu osoczowego (CL/F) obliczono jako Dawka/AUCtau.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Cavg) trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń trametynibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Średnie stężenie trametynibu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cśr.) obliczono jako stosunek pola powierzchni pod krzywą (AUC)/tau, gdzie tau = 24 h dla trametynibu.
przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Częstość leczenia Pojawiające się zdarzenia niepożądane u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem
Ramy czasowe: Od dnia pierwszej dawki kombinacji do 30 dni po ostatniej dawce, maksymalnie do 53 miesięcy
Częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem definiuje się jako liczbę uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi (AE) i poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE), w tym zmiany parametrów życiowych i wyników badań laboratoryjnych w stosunku do wartości wyjściowych kwalifikujące się i zgłaszane jako zdarzenia niepożądane. Liczbę uczestników w każdej kategorii podano w tabeli.
Od dnia pierwszej dawki kombinacji do 30 dni po ostatniej dawce, maksymalnie do 53 miesięcy
Najlepsza ogólna odpowiedź (BOR) na podstawie kryteriów RECIST v1.1, RANO i Dombi oraz według oceny badacza
Ramy czasowe: Od dnia podania pierwszej dawki dowolnego badanego leku do ostatniej dawki, maksymalnie do 63 miesięcy

Ocenę odpowiedzi przeprowadzono przy użyciu kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych wer. 1.1 (RECIST wer. 1.1) u pacjentów z guzami litymi z wyjątkiem nerwiaka niedojrzałego, pierwotnych guzów ośrodkowego układu nerwowego (glejaków) lub nerwiakowłókniaków splotowatych (PN).

Oceny odpowiedzi dla pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym mogły obejmować: mierzalną chorobę (za pomocą samej CT/MRI) ocenianą zgodnie z RECIST v1.1, możliwą do oceny chorobę ocenianą pod kątem odpowiedzi na meta-jodobenzyloguanidynę (MIBG) oraz biochemiczną (HVA/VMA w moczu) ze szpikiem kostnym zajęcie oceniane przez barwienie hematoksyliną i eozyną obustronnych biopsji szpiku kostnego i aspiratów.

Oceny odpowiedzi pacjentów z glejakiem oceniono za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w neuroonkologii (RANO) z guzami litymi za pomocą skanów MRI.

Oceny odpowiedzi na PN oceniano za pomocą oznaczania wolumetrycznego i kryteriów Dombi za pomocą skanów MRI.

Liczbę uczestników w każdej kategorii odpowiedzi podano w tabeli.
Od dnia podania pierwszej dawki dowolnego badanego leku do ostatniej dawki, maksymalnie do 63 miesięcy
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) na podstawie kryteriów RECIST v1.1, RANO i Dombi oraz według oceny badacza
Ramy czasowe: Od dnia podania pierwszej dawki dowolnego badanego leku do ostatniej dawki, maksymalnie do 63 miesięcy
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) zdefiniowano jako odsetek osób z najlepszym całkowitym odsetkiem odpowiedzi (BOR) z potwierdzeniem odpowiedzi całkowitej (CR) lub odpowiedzi częściowej (PR) zgodnie z kryteriami dla określonego typu choroby, wśród osób z oceną choroby na linia bazowa. BOR dla każdego badanego określono na podstawie sekwencji ogólnych odpowiedzi zgodnie z zasadami kryteriów RECIST v1.1, RANO i Dombi. ORR obliczono na podstawie oceny badacza danych dotyczących odpowiedzi guza i oparto na potwierdzonych odpowiedziach.
Od dnia podania pierwszej dawki dowolnego badanego leku do ostatniej dawki, maksymalnie do 63 miesięcy
Wskaźnik korzyści klinicznych (CBR) na podstawie kryteriów RECIST v1.1, RANO i Dombi oraz według oceny badacza
Ramy czasowe: Od dnia podania pierwszej dawki dowolnego badanego leku do ostatniej dawki, maksymalnie do 63 miesięcy
Wskaźnik korzyści klinicznych (CBR) zdefiniowano jako odsetek osób z najlepszym całkowitym odsetkiem odpowiedzi (BOR) z potwierdzeniem całkowitej odpowiedzi (CR), częściowej odpowiedzi (PR) lub stabilnej choroby (SD) zgodnie z kryteriami dla określonego typu choroby, wśród osób z wyjściową oceną choroby. BOR dla każdego badanego określono na podstawie sekwencji ogólnych odpowiedzi zgodnie z zasadami kryteriów RECIST v1.1, RANO i Dombi. ORR obliczono na podstawie oceny badacza danych dotyczących odpowiedzi guza i oparto na potwierdzonych odpowiedziach.
Od dnia podania pierwszej dawki dowolnego badanego leku do ostatniej dawki, maksymalnie do 63 miesięcy
Pozorny klirens (CL/F) trametynibu oszacowany za pomocą modelu PopPK
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Populacyjny model farmakokinetyczny (PopPK) trametynibu można opisać za pomocą modelu dwuprzedziałowego z podwójną sekwencyjną absorpcją pierwszego rzędu (Ka1, Ka2) i eliminacją pierwszego rzędu. W tym zapisie podsumowano pozorny klirens (CL/F) trametynibu oszacowany za pomocą modelu PopPK.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Pozorna objętość centralna (Vc/F) trametynibu oszacowana za pomocą modelu PopPK
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Populacyjny model farmakokinetyczny (PopPK) trametynibu można opisać za pomocą modelu dwuprzedziałowego z podwójną sekwencyjną absorpcją pierwszego rzędu (Ka1, Ka2) i eliminacją pierwszego rzędu. W tym zapisie podsumowano pozorną objętość centralną (Vc/F) trametynibu oszacowaną za pomocą modelu PopPK.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Stałe szybkości wchłaniania (Ka1 i Ka2) trametynibu oszacowane za pomocą modelu PopPK
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Populacyjny model farmakokinetyczny (PopPK) trametynibu można opisać za pomocą modelu dwuprzedziałowego z podwójną sekwencyjną absorpcją pierwszego rzędu (Ka1, Ka2) i eliminacją pierwszego rzędu. W tym zapisie podsumowano stałe szybkości wchłaniania (Ka1 i Ka2) oszacowane za pomocą modelu PopPK.
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Istotne współzmienne szacowane za pomocą modelu PopPK
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.

Populacyjny model farmakokinetyczny (PopPK) trametynibu można opisać za pomocą modelu dwuprzedziałowego z podwójną sekwencyjną absorpcją pierwszego rzędu (Ka1, Ka2) i eliminacją pierwszego rzędu. Płeć i masa ciała są istotnymi współzmiennymi pozornego klirensu (CL/F), a masa jest również istotną współzmienną pozornego klirensu międzykompartmentowego (Q/F). Stosowanie dabrafenibu, tak lub nie, jest współzmienną względnej biodostępności trametynibu, odzwierciedlającą wpływ dabrafenibu na farmakokinetykę trametynibu.

Oszacowania tych współzmiennych (wpływ masy ciała na CL/F, wpływ płci na CL/F, wpływ masy ciała na Q/F, wpływ połączenia z dabrafenibem na względną biodostępność F1) obliczone za pomocą modelu PopPK są podsumowane w tym zapisie .
przed podaniem dawki, 1, 2, 4, 7, 10 i 24 godziny po podaniu trametynibu w 15. dniu cyklu 1 (część A i B) oraz przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po podaniu trametynibu w dniu 15 cyklu 1 (część C i D). Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Minimalne stężenie (Ctrough) dabrafenibu podawanego w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń dabrafenibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Ctrough definiuje się jako obserwowane stężenie w osoczu tuż przed rozpoczęciem lub na końcu przerwy w dawkowaniu.
przed podaniem dawki w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (Cmax) dabrafenibu podawanego w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń dabrafenibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Cmax definiuje się jako maksymalne (szczytowe) obserwowane stężenie w osoczu po podaniu dawki.
przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) dabrafenibu podawanego w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń dabrafenibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Tmax definiuje się jako czas do osiągnięcia maksymalnego (szczytowego) stężenia w osoczu po podaniu dawki.
przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego do czasu ostatniego wymiernego stężenia (AUClast) dabrafenibu podawanego w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń dabrafenibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Do obliczenia powierzchni pod krzywą zastosowano metodę trapezów liniowych.
przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas Od czasu zero do końca przerwy między kolejnymi dawkami Tau w stanie stacjonarnym (AUCtau) dabrafenibu podawanego w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń dabrafenibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Do obliczenia powierzchni pod krzywą zastosowano metodę trapezów liniowych. Czas trwania przerwy między dawkami (tau) wynosił 12 godzin dla dabrafenibu.
przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Pozorny klirens osoczowy (CL/F) dabrafenibu podawanego w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń dabrafenibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Pozorne wartości klirensu osoczowego (CL/F) obliczono jako Dawka/AUCtau.
przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Średnie stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym (Cavg) dabrafenibu podawanego w skojarzeniu z trametynibem
Ramy czasowe: przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Parametry farmakokinetyczne (PK) obliczono na podstawie stężeń dabrafenibu w osoczu, stosując metody niekompartmentowe. Średnie stężenie dabrafenibu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cśr.) obliczono jako stosunek pola powierzchni pod krzywą (AUC)/tau, gdzie tau = 12 h dla dabrafenibu.
przed podaniem dawki, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 i 8 godzin po dawce dabrafenibu w 15. dniu cyklu 1. Czas trwania 1 cyklu wynosił 28 dni.
Smakowitość roztworu doustnego trametynibu u dzieci oceniana za pomocą kwestionariusza smakowitości
Ramy czasowe: Po pierwszej dawce roztworu doustnego trametynibu i nie później niż w 8. dniu (±3 dni)
W przypadku pacjentów w wieku ≥ 12 lat, którzy otrzymywali roztwór doustny trametynibu, wypełnili formularz w celu oceny różnych właściwości roztworu (np. goryczy, słodyczy, wyglądu, konsystencji i ogólnego smaku). W przypadku osób w wieku < 12 lat, które otrzymały roztwór, ich opiekun (np. rodzic lub opiekun) oceniali rozwiązanie z dzieckiem na podstawie werbalnej i niewerbalnej informacji zwrotnej. Kwestionariusz wypełniano po pierwszej dawce badanego leku i nie później niż w dniu 8 (±3 dni). Pacjenci wypełniali formularz dla każdego leku osobno, jeśli byli zapisani do Części C i D.
Po pierwszej dawce roztworu doustnego trametynibu i nie później niż w 8. dniu (±3 dni)
Smakowitość zawiesiny doustnej dabrafenibu u pacjentów pediatrycznych oceniana za pomocą kwestionariusza smakowitości
Ramy czasowe: Po pierwszej dawce zawiesiny doustnej dabrafenibu i nie później niż w dniu 8 (±3 dni)
Osoby w wieku ≥ 12 lat, które otrzymały zawiesinę dabrafenibu, wypełniły formularz w celu oceny różnych właściwości zawiesiny (np. goryczy, słodyczy, wyglądu, konsystencji i ogólnego smaku). W przypadku pacjentów w wieku < 12 lat, którzy otrzymali zawieszenie, ich opiekun (np. rodzic lub opiekun) oceniali zawieszenie wraz z dzieckiem na podstawie werbalnej i niewerbalnej informacji zwrotnej. Kwestionariusz wypełniano po pierwszej dawce badanego leku i nie później niż w dniu 8 (±3 dni). Pacjenci wypełniali formularz dla każdego leku osobno, jeśli byli zapisani do Części C i D.
Po pierwszej dawce zawiesiny doustnej dabrafenibu i nie później niż w dniu 8 (±3 dni)

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

15 stycznia 2015

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

29 grudnia 2020

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

29 grudnia 2020

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

24 kwietnia 2014

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

24 kwietnia 2014

Pierwszy wysłany (Oszacować)

28 kwietnia 2014

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

14 lipca 2021

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

21 czerwca 2021

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2021

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 116540
  • 2013-003596-35 (Numer EudraCT)
  • CTMT212X2101 (Inny identyfikator: Novartis)

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAk

Opis planu IPD

Novartis zobowiązuje się do udostępniania wykwalifikowanym naukowcom zewnętrznym dostępu do danych na poziomie pacjenta i potwierdzania dokumentów klinicznych z kwalifikujących się badań. Prośby te są przeglądane i zatwierdzane przez niezależny zespół recenzentów na podstawie wartości naukowej. Wszystkie podane dane są anonimizowane w celu poszanowania prywatności pacjentów, którzy brali udział w badaniu, zgodnie z obowiązującymi przepisami i regulacjami.

Ta dostępność danych próbnych jest zgodna z kryteriami i procesem opisanym na stronie www.clinicalstudydatarequest.com

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Tak

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Nowotwór

Badania kliniczne na Trametynib

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Lebanon

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj