Estudo para Investigar a Segurança, Farmacocinética (PK), Farmacodinâmica (PD) e Atividade Clínica de Trametinibe em Indivíduos com Câncer ou Neurofibromas Plexiformes e Trametinibe em Combinação com Dabrafenibe em Indivíduos com Câncer com Mutações V600

Critério de inclusão:

• Critérios Gerais de Elegibilidade (Todas as Partes)
• Consentimento informado por escrito - um consentimento informado assinado e/ou consentimento (conforme a idade apropriada) para participação no estudo, incluindo amostragem de PK, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
• Homem ou mulher entre um mês e <18 anos de idade (inclusive) no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (Parte C e Parte D entre 12 meses e <18 anos de idade, inclusive).
• Deve ter uma doença recidivante/refratária a todos os regimes de tratamento padrão potencialmente curativos ou deve ter uma doença atual para a qual não há terapia curativa conhecida, ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável.
• Terapia prévia: A doença do sujeito (i.e. câncer, neurofibromatose tipo 1 [NF-1] com neurofibroma plexiforme [PN] ou histocitose de células de Langerhans [LCH]) deve ter recaído após ou não ter respondido à terapia curativa de primeira linha ou não deve haver outras opções de tratamento potencialmente curativas disponíveis. A terapia curativa pode incluir cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou qualquer combinação dessas modalidades. Todos os indivíduos devem ter recuperado para grau <=1 dos efeitos tóxicos agudos de toda a quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes da inscrição. A terapia prévia inclui; quimioterapia mielossupressora, agentes diferenciadores/modificadores da resposta biológica (pequenas moléculas, anticorpos, terapias virais) (agente anticâncer), agentes anticancerígenos não mielossupressores, agente experimental, radioterapia, transplante ou infusão de células-tronco, número de regimes de tratamento anteriores, colônia fatores estimulantes, corticosteróides.
• Pontuação de desempenho >=50% de acordo com a escala de status de desempenho de Karnofsky/Lansky.
• Mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Além disso, as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo, durante todo o período de tratamento e por 4 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.
• Deve ter função de órgão adequada, conforme definido pelos seguintes valores: função renal - depuração de creatinina de 24 horas (fórmula de Schwartz revisada) ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) > = 60 mililitros (mL) por minuto por 1,73 metros quadrados (mL/min /1,73m^2); ou creatinina sérica <= limite superior do normal (ULN) para idade e sexo; funções hepáticas como bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) <=1,5 x LSN para idade, alanina aminotransferase (ALT) <=2,5 x LSN; para fins de registro e monitoramento de toxicidade, o LSN para ALT será de 45 unidades por litro (U/L); função cardíaca - intervalo QT (QTcB) corrigido <480 milissegundos (mseg), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) >=limite inferior do normal (LLN) pelo ECO.
• Capaz de engolir e reter por via enteral (por via oral [PO] ou sonda nasogástrica ou gástrica) a medicação administrada e não apresenta nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• Controle Adequado da Pressão Arterial definido como: Pressão arterial <= percentil 95 para idade, altura e sexo.
• Indivíduos franceses: Na França, um indivíduo será elegível para inclusão neste estudo somente se for afiliado ou beneficiário de uma categoria de seguridade social.
• Critérios Específicos de Elegibilidade, Parte A
• Os indivíduos devem atender aos critérios gerais de elegibilidade.
• Para o escalonamento inicial da dose para identificar a dose máxima tolerável ou meta farmacocinética, idade entre 2 anos e <18 anos (inclusive) no momento da assinatura do formulário de consentimento informado. Crianças < 2 anos de idade serão matriculadas assim que as coortes de expansão específicas por idade estiverem abertas.
• Tumores sólidos confirmados histologicamente, que podem incluir, entre outros, rabdomiossarcoma e outros sarcomas de partes moles, família de tumores do sarcoma de Ewing, osteossarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, tumores hepáticos, tumores de células germinativas, tumores cerebrais primários, FP associado a NF-1 e LCH. Em indivíduos com gliomas do tronco cerebral, a exigência de confirmação histológica pode ser dispensada se a biópsia não for realizada. Para neurofibromas plexiformes, a confirmação histológica do tumor não é necessária na presença de achados clínicos e radiológicos consistentes, mas deve ser considerada se houver suspeita clínica de degeneração maligna de um NP.
• Tumores mensuráveis ​​ou avaliáveis. Indivíduos com neuroblastoma que só é detectável por varredura de Meta-iodobenzilguanidina (MIBG) são elegíveis. Indivíduos com neuroblastoma detectado apenas por aspirado/biópsia de medula óssea ou ácido homovanílico/ácido vanilmandélico elevado (HVA/VMA) não são elegíveis.
• Função adequada da medula óssea definida como contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1000/microlitro, hemoglobina >=8,0 grama por decilitro (g/dL) (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos), plaquetas >=75.000/microlitro (independente de transfusão, definido como não recebendo transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição).
• Critérios Específicos de Elegibilidade, Parte B
• Os indivíduos devem atender aos critérios gerais de elegibilidade. Os critérios específicos de elegibilidade listados aqui serão aplicados a indivíduos inscritos em diferentes coortes da Parte B.
• O tecido tumoral (arquivado ou fresco) é necessário e deve estar disponível para ser enviado à GSK ou ao laboratório específico do local.
• Critérios específicos de coorte de tumor sólido (B1)
• B1: Neuroblastoma refratário ou recidivado
• B2: Gliomas de baixo grau recorrentes ou irressecáveis ​​com duplicação em tandem BRAF com fusão
• B3: Neurofibromatose Tipo -1 associada a neurofibromas plexiformes (NF-1 com PN) que são irressecáveis ​​e clinicamente significativos.
• B4: Tumores mutantes BRAF V600.
• Critérios Específicos de Elegibilidade, Parte C - Os indivíduos devem atender aos critérios gerais de elegibilidade.
• Tumores que foram documentados por CLIA ou teste laboratorial certificado equivalente para abrigar a mutação BRAF V600 no momento do diagnóstico ou recaída
• Doença mensurável ou avaliável
• Função adequada da medula óssea
• Critérios Específicos de Elegibilidade, Parte D - Os indivíduos devem atender aos critérios gerais de elegibilidade
• Doença mensurável ou avaliável
• Tumores LGG ou LCH mutantes BRAFV600 recorrentes ou refratários
• Função adequada da medula óssea

Critério de exclusão:

• Fêmea lactante ou grávida.
• História de outra malignidade, incluindo câncer de pele não melanoma ressecado.
• Indivíduos com tumores da via óptica associados a NF-1 são excluídos se estiverem recebendo terapia ativamente para o tumor da via óptica ou não atenderem aos critérios para PN ou tumor sólido maligno.
• Indivíduos com histórico de anomalia vascular cerebral relacionada à NF-1 (como Moyamoya).
• Indivíduos com NF-1 recebendo terapia ativamente para o tumor da via óptica.
• Indivíduos com NF-1 e apenas lesões PN que não podem ser avaliadas por análise volumétrica (aplicável apenas à Parte B).
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico pré-existente sério e/ou instável ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado ou no cumprimento dos procedimentos do estudo.
• Qualquer medicamento proibido, atualmente usado ou que se espera que seja necessário.
• Quaisquer medicamentos para o tratamento da disfunção sistólica ventricular esquerda.
• Apenas Parte B, Parte C e Parte D: Tratamento prévio com dabrafenib ou qualquer inibidor de BRAF, trametinib ou outro inibidor de MEK, ou e Inibidor de quinase regulado por sinal extracelular (exceção: tratamento prévio com sorafenib é permitido). Os pacientes que receberam anteriormente dabrafenibe ou outro inibidor de BRAF podem se inscrever na Parte B4. Os pacientes que receberam tratamento anterior com dabrafenibe ou inibidor de BRAF podem se inscrever na Parte C ou Parte D se tiverem benefício anterior com dabrafenibe ou monoterapia com inibidor de BRAF, conforme determinado pelo investigador.
• Administração de um tratamento de estudo experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose do(s) tratamento(s) de estudo neste estudo.
• Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao tratamento do estudo ou excipientes que contra-indiquem sua participação.
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos ou metástases hepáticas).
• História de síndrome obstrutiva dos sinusóides hepáticos (doença veno-oclusiva) nos últimos 3 meses.
• História de trombocitopenia induzida por heparina.
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO).
• Para indivíduos com tumores sólidos que não sejam tumores primários do sistema nervoso central (SNC) ou neurofibromas plexiformes associados a NF-1, indivíduos com metástases leptomeníngeas ou cerebrais sintomáticas ou não tratadas ou compressão da medula espinhal são excluídos. NOTA: Indivíduos previamente tratados para essas condições que tiveram doença do SNC estável (verificada com estudos de imagem consecutivos) por > 3 meses, são assintomáticos e não estão tomando corticosteróides ou estão em dose estável ou diminuindo de corticosteróides por pelo menos 7 dias antes à inscrição são permitidos.
• Uma história de infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV). Indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV eliminada podem ser inscritos.
• Toxicidade não resolvida do National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grau 2 ou superior de terapia anti-câncer anterior, exceto alopecia.
• Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção de medicamentos.
• Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo: intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) >=480 ms; uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais (esclarecimento: indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da dosagem são elegíveis); história de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent nos 6 meses anteriores à randomização; história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual >=Classe II, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA); indivíduos com desfibriladores intracardíacos; morfologia anormal da válvula cardíaca (>=grau 2) documentada por ecocardiograma (indivíduos com anormalidades de grau 1 [isto é, regurgitação/estenose leve] podem ser incluídos no estudo). Indivíduos com espessamento valvular moderado não devem ser incluídos no estudo. Indivíduos com válvulas protéticas podem ser considerados elegíveis desde que atendam aos critérios descritos acima; Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou diastólica >90 mmHg (ou acima do percentil 95 específico para a idade listado no protocolo), que não pode ser controlada pela terapia anti-hipertensiva.