Undersøgelse for at undersøge sikkerhed, farmakokinetisk (PK), farmakodynamisk (PD) og klinisk aktivitet af trametinib hos forsøgspersoner med kræft eller plexiforme neurofibromer og trametinib i kombination med dabrafenib hos forsøgspersoner med kræft, der rummer V600-mutationer

Inklusionskriterier:

• Generelle berettigelseskriterier (alle dele)
• Skriftligt informeret samtykke - et underskrevet informeret samtykke og/eller samtykke (alt efter alder) for undersøgelsesdeltagelse inklusive PK-prøvetagning vil blive opnået i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Mand eller kvinde mellem en måned og <18 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (Del C og Del D mellem 12 måneder og <18 år inklusive).
• Skal have en sygdom, der er recidiverende/refraktær overfor alle potentielt helbredende standardbehandlingsregimer eller skal have en aktuel sygdom, for hvilken der ikke er kendt helbredende behandling, eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelsen med en acceptabel livskvalitet.
• Tidligere behandling: Individets sygdom (dvs. kræft, neurofibromatose type 1 [NF-1] med plexiform neurofibroma [PN] eller Langerhans celle histocytose [LCH]) skal have tilbagefald efter eller ikke reageret på frontline kurativ behandling, eller der må ikke være andre potentielt helbredende behandlingsmuligheder tilgængelige. Kurativ terapi kan omfatte kirurgi, strålebehandling, kemoterapi eller enhver kombination af disse modaliteter. Alle forsøgspersoner skal være kommet sig til grad <=1 fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før indskrivning. Forudgående terapi omfatter; myelosuppressiv kemoterapi, differentierende midler/biologiske responsmodifikatorer (små molekyler, antistoffer, virale terapier) (anti-cancermiddel), ikke-myelosuppressive anticancermidler, forsøgsmiddel, strålebehandling, stamcelletransplantation eller infusion, antal tidligere behandlingsregimer, koloni stimulerende faktorer, kortikosteroider.
• Præstationsscore på >=50 % i henhold til Karnofsky/Lansky præstationsstatusskalaen.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere acceptable præventionsmetoder. Derudover skal kvinder i den fødedygtige alder have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler, i hele behandlingsperioden og i 4 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidler.
• Skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende værdier: nyrefunktion - 24 timers kreatininclearance (revideret Schwartz formel) eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >=60 milliliter (mL) pr. minut pr. 1,73 m2 (mL/min. /1,73m^2); eller et serumkreatinin <= øvre normalgrænse (ULN) for alder og køn; lever fungerer som bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) <=1,5 x ULN for alder, alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN; med henblik på registrering og toksicitetsovervågning vil ULN for ALT være 45 enheder pr. liter (U/L); hjertefunktion - korrigeret QT (QTcB) interval <480 millisekunder (ms), venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >=nedre normalgrænse (LLN) ved EKHO.
• I stand til at sluge og tilbageholde enteralt (pr. oral [PO] eller nasogastrisk eller gastrisk sonde) administreret medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorption såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Tilstrækkelig blodtrykskontrol defineret som: Blodtryk <= den 95. percentil for alder, højde og køn.
• Franskfag: I Frankrig vil et emne kun være berettiget til optagelse i denne undersøgelse, hvis det enten er tilknyttet eller modtager af en socialsikringskategori.
• Specifikke berettigelseskriterier, del A
• Emner skal opfylde generelle berettigelseskriterier.
• For den indledende dosiseskalering for at identificere den maksimalt tolerable eller farmakokinetiske måldosis, alder mellem 2 år og <18 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring. Børn under 2 år vil blive tilmeldt, når de aldersspecifikke ekspansionskohorter er åbne.
• Histologisk bekræftede solide tumorer, som kan omfatte, men ikke er begrænset til, rhabdomyosarkom og andre bløddelssarkomer, Ewing-sarkomfamilien af ​​tumorer, osteosarkom, neuroblastom, Wilms' tumor, hepatiske tumorer, kimcelletumorer, primære hjernetumorer, NF-1 associeret PF og LCH. Hos forsøgspersoner med hjernestammegliomer kan kravet om histologisk bekræftelse fraviges, hvis der ikke blev foretaget en biopsi. For plexiforme neurofibromer er histologisk bekræftelse af tumor ikke nødvendig ved tilstedeværelse af konsistente kliniske og radiologiske fund, men bør overvejes, hvis der er klinisk mistanke om malign degeneration af en PN.
• Målbare eller evaluerbare tumorer. Personer med neuroblastom, der kun kan påvises ved Meta-iodobenzylguanidin (MIBG) scanning er kvalificerede. Personer med neuroblastom, der kun påvises ved knoglemarvsaspirat/biopsi eller forhøjet homovanillinsyre/vanillylmandelsyre (HVA/VMA), er ikke kvalificerede.
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som absolut neutrofiltal (ANC) >=1000/mikroliter, hæmoglobin >=8,0 gram pr. deciliter (g/dL) (kan modtage røde blodlegemer), blodplader >=75.000/mikroliter (transfusionsuafhængig, defineret som ikke modtager blodpladetransfusioner inden for en periode på 7 dage før tilmelding).
• Specifikke berettigelseskriterier, del B
• Emner skal opfylde generelle berettigelseskriterier. De specifikke berettigelseskriterier, der er anført her, vil gælde for emner, der tilmelder sig forskellige kohorter i del B.
• Tumorvæv (arkiveret eller frisk) er påkrævet og skal være tilgængeligt for at blive sendt til GSK eller det stedspecifikke laboratorium.
• Solid tumor kohorte (B1) specifikke kriterier
• B1: Refraktær eller recidiverende neuroblastom
• B2: Tilbagevendende eller ikke-operable lavgradige gliomer med BRAF tandem duplikation med fusion
• B3: Neurofibromatose Type -1 associerede plexiforme neurofibromer (NF-1 med PN), der er uoperable og medicinsk signifikante.
• B4: BRAF V600 mutante tumorer.
• Specifikke berettigelseskriterier, del C - Emner skal opfylde generelle berettigelseskriterier.
• Tumorer, der er dokumenteret ved CLIA eller tilsvarende certificeret laboratorietest til at rumme BRAF V600-mutation ved diagnose eller tilbagefald
• Målbar eller evaluerbar sygdom
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion
• Specifikke berettigelseskriterier, del D - Emner skal opfylde generelle berettigelseskriterier
• Målbar eller evaluerbar sygdom
• Tilbagevendende eller refraktære BRAFV600 mutant LGG eller LCH tumorer
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion

Ekskluderingskriterier:

• Ammende eller gravid kvinde.
• Anamnese med en anden malignitet inklusive resekeret ikke-melanomatøs hudkræft.
• Forsøgspersoner med NF-1-associerede optisk pathway-tumorer er udelukket, hvis de aktivt modtager terapi for den optiske pathway-tumor eller ikke opfylder kriterierne for PN eller malign solid tumor.
• Personer med en historie med NF-1-relateret cerebral vaskulær anomali (såsom Moyamoya).
• Forsøgspersoner med NF-1, der aktivt modtager terapi for den optiske vejtumor.
• Forsøgspersoner med NF-1 og kun PN-læsioner, der ikke kan evalueres ved volumetrisk analyse (kun gældende for del B).
• Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
• Enhver forbudt medicin, der aktuelt anvendes eller forventes at være påkrævet.
• Enhver medicin til behandling af venstre ventrikulær systolisk dysfunktion.
• Kun del B, del C og del D: Tidligere behandling med dabrafenib eller enhver BRAF-hæmmer, trametinib eller en anden MEK-hæmmer eller en ekstracellulær signalreguleret kinasehæmmer (undtagelse: forudgående behandling med sorafenib er tilladt). Patienter, der tidligere har fået dabrafenib eller en anden BRAF-hæmmer, kan tilmeldes del B4. Patienter, der tidligere har haft dabrafenib- eller BRAF-hæmmerbehandling, kan tilmeldes del C eller del D, hvis de tidligere har haft fordel af dabrafenib- eller BRAF-hæmmer monoterapi, som bestemt af investigator.
• Administration af en undersøgelsesbehandling inden for 30 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandling(er) i denne undersøgelse.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandling eller hjælpestoffer, der kontraindikerer deres deltagelse.
• Aktuel aktiv lever- eller galdesygdom (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten eller levermetastaser).
• Anamnese med hepatisk sinusoid obstruktiv syndrom (venokkulsiv sygdom) inden for de foregående 3 måneder.
• Anamnese med heparin-induceret trombocytopeni.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• Anamnese med eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion (RVO).
• For forsøgspersoner med solide tumorer, som ikke er primære centralnervesystem (CNS), er tumorer eller NF-1-associerede plexiforme neurofibromer forsøgspersoner med symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression udelukket. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der tidligere er behandlet for disse tilstande, og som har haft stabil CNS-sygdom (verificeret med på hinanden følgende billeddiagnostiske undersøgelser) i >3 måneder, er asymptomatiske og tager ikke i øjeblikket kortikosteroider eller er på stabil dosis eller faldende kortikosteroider i mindst 7 dage før tilmelding er tilladt.
• En historie med kendt hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Forsøgspersoner med laboratoriebevis for clearet HBV- og HCV-infektion kan blive indskrevet.
• Uafklaret toksicitet af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grad 2 eller højere fra tidligere anti-cancer-terapi, undtagen alopeci.
• Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal (GI) sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​lægemidler.
• En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder: et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) >=480 msek; en historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (afklaring: Individer med atrieflimren kontrolleret i >30 dage før dosering er kvalificerede); en anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før randomisering; en historie eller bevis for nuværende >=Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer; forsøgspersoner med intra-hjertedefibrillatorer; unormal hjerteklapmorfologi (>=grad 2) dokumenteret ved ekkokardiogram (personer med grad 1 abnormiteter [dvs. mild regurgitation/stenose] kan indgå i undersøgelsen). Forsøgspersoner med moderat valvulær fortykkelse bør ikke indgå i undersøgelsen. Forsøgspersoner med proteseklap kan betragtes som kvalificerede, forudsat at de opfylder kriterierne som angivet ovenfor; Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >140 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller diastolisk >90 mmHg (eller over 95. aldersspecifik percentil anført i protokollen), som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.