Onderzoek naar de veiligheid, farmacokinetische (PK), farmacodynamische (PD) en klinische activiteit van trametinib bij proefpersonen met kanker of plexiforme neurofibromen en trametinib in combinatie met dabrafenib bij proefpersonen met kanker met V600-mutaties

Inclusiecriteria:

• Algemene toelatingscriteria (alle onderdelen)
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming - een ondertekende geïnformeerde toestemming en/of instemming (afhankelijk van de leeftijd) voor deelname aan het onderzoek, inclusief PK-sampling, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.
• Man of vrouw tussen één maand en <18 jaar oud (inclusief) op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (Deel C en Deel D tussen 12 maanden en <18 jaar oud, inclusief).
• Moet een ziekte hebben die recidiverend/refractair is voor alle potentieel curatieve standaardbehandelingsregimes of moet een huidige ziekte hebben waarvoor geen curatieve therapie bekend is, of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven.
• Voorafgaande therapie: de ziekte van de patiënt (d.w.z. kanker, neurofibromatose type 1 [NF-1] met plexiform neurofibroom [PN], of Langerhans-celhistocytose [LCH]) moet zijn teruggevallen na of niet hebben gereageerd op eerstelijns curatieve therapie of er mogen geen andere potentieel curatieve behandelingsopties beschikbaar zijn. Curatieve therapie kan chirurgie, bestralingstherapie, chemotherapie of een combinatie van deze modaliteiten omvatten. Alle proefpersonen moeten hersteld zijn tot graad <=1 van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voorafgaand aan inschrijving. Voorafgaande therapie omvat; myelosuppressieve chemotherapie, onderscheidende middelen/biologische responsmodificatoren (kleine moleculen, antilichamen, virale therapieën) (antikankermiddel), niet-myelosuppressieve antikankermiddelen, onderzoeksmiddel, bestralingstherapie, stamceltransplantatie of -infusie, aantal eerdere behandelingsregimes, kolonie stimulerende factoren, corticosteroïden.
• Prestatiescore van >=50% volgens de prestatiestatusschaal van Karnofsky/Lansky.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn aanvaardbare anticonceptiemethoden toe te passen. Bovendien moeten vrouwen die zwanger kunnen worden een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen, tijdens de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelen.
• Moet een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd door de volgende waarden: nierfunctie - 24-uurs creatinineklaring (herziene formule van Schwartz), of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >=60 milliliter (ml) per minuut per 1,73 vierkante meter (ml/min) /1.73m^2); of een serumcreatinine <= bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd en geslacht; lever functioneert als bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) <=1,5 x ULN voor leeftijd, alanineaminotransferase (ALAT) <=2,5 x ULN; met het oog op registratie en monitoring van toxiciteit zal de ULN voor ALT 45 eenheden per liter (U/L) zijn; hartfunctie - gecorrigeerd QT (QTcB) interval <480 milliseconden (msec), linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >=ondergrens van normaal (LLN) door ECHO.
• In staat om toegediende medicatie door te slikken en enteraal vast te houden (per orale [PO] of neussonde of maagsonde) en heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Adequate bloeddrukcontrole gedefinieerd als: bloeddruk <= het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht.
• Franse proefpersonen: In Frankrijk komt een proefpersoon alleen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als hij of zij is aangesloten bij of begunstigde is van een socialezekerheidscategorie.
• Specifieke geschiktheidscriteria, deel A
• Onderwerpen moeten voldoen aan algemene geschiktheidscriteria.
• Voor de initiële dosisverhoging om de maximaal verdraagbare of PK-streefdosis te bepalen, leeftijd tussen 2 jaar en <18 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming. Kinderen jonger dan 2 jaar worden ingeschreven zodra de leeftijdsspecifieke uitbreidingscohorten open zijn.
• Histologisch bevestigde solide tumoren, waaronder mogelijk, maar niet beperkt tot, rabdomyosarcoom en andere wekedelensarcomen, Ewing-sarcoomfamilie van tumoren, osteosarcoom, neuroblastoom, Wilms-tumor, levertumoren, kiemceltumoren, primaire hersentumoren, NF-1-geassocieerde PF en LCH. Bij proefpersonen met hersenstamgliomen kan worden afgezien van de eis van histologische bevestiging als er geen biopsie is uitgevoerd. Voor plexiforme neurofibromen is histologische bevestiging van de tumor niet nodig in aanwezigheid van consistente klinische en radiologische bevindingen, maar moet worden overwogen als maligne degeneratie van een PN klinisch wordt vermoed.
• Meetbare of evalueerbare tumoren. Onderwerpen met neuroblastoom dat alleen detecteerbaar is door Meta-iodobenzylguanidine (MIBG) -scan komen in aanmerking. Proefpersonen met neuroblastoom dat alleen wordt gedetecteerd door beenmergaspiraat/biopsie of verhoogd homovanillinezuur/vanillylamandelzuur (HVA/VMA) komen niet in aanmerking.
• Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1000/microliter, hemoglobine >=8,0 gram per deciliter (g/dL) (kan transfusies van rode bloedcellen krijgen), bloedplaatjes >=75.000/microliter (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan inschrijving).
• Specifieke geschiktheidscriteria, deel B
• Onderwerpen moeten voldoen aan algemene geschiktheidscriteria. De specifieke geschiktheidscriteria die hier worden vermeld, zijn van toepassing op proefpersonen die zich inschrijven voor verschillende cohorten van deel B.
• Tumorweefsel (gearchiveerd of vers) is vereist en moet beschikbaar zijn om naar GSK of locatiespecifiek laboratorium te worden verzonden.
• Specifieke criteria voor solide tumorcohort (B1).
• B1: refractair of recidiverend neuroblastoom
• B2: Recidiverende of inoperabele laaggradige gliomen met BRAF-tandemduplicatie met fusie
• B3: Neurofibromatose Type -1 geassocieerde plexiforme neurofibromen (NF-1 met PN) die inoperabel en medisch significant zijn.
• B4: BRAF V600-gemuteerde tumoren.
• Specifieke geschiktheidscriteria, deel C - Proefpersonen moeten voldoen aan algemene geschiktheidscriteria.
• Tumoren die zijn gedocumenteerd door CLIA of een gelijkwaardige gecertificeerde laboratoriumtest om BRAF V600-mutatie te herbergen bij diagnose of terugval
• Meetbare of evalueerbare ziekte
• Adequate beenmergfunctie
• Specifieke geschiktheidscriteria, deel D - Proefpersonen moeten voldoen aan algemene geschiktheidscriteria
• Meetbare of evalueerbare ziekte
• Recidiverende of refractaire BRAFV600-mutante LGG- of LCH-tumoren
• Adequate beenmergfunctie

Uitsluitingscriteria:

• Zogende of zwangere vrouw.
• Geschiedenis van een andere maligniteit, waaronder gereseceerde niet-melanomateuze huidkanker.
• Proefpersonen met NF-1-geassocieerde tumoren van de optische route worden uitgesloten als ze actief worden behandeld voor de tumor van de optische route of niet voldoen aan de criteria voor PN of kwaadaardige solide tumor.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van NF-1-gerelateerde cerebrale vasculaire anomalie (zoals Moyamoya).
• Proefpersonen met NF-1 die actief therapie krijgen voor de tumor van de optische route.
• Proefpersonen met NF-1 en alleen PN-laesies die niet kunnen worden geëvalueerd door volumetrische analyse (alleen van toepassing op deel B).
• Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of het naleven van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren.
• Alle verboden medicatie(s), momenteel gebruikt of naar verwachting nodig.
• Alle medicijnen voor de behandeling van systolische linkerventrikeldisfunctie.
• Alleen deel B, deel C en deel D: eerdere behandeling met dabrafenib of een BRAF-remmer, trametinib of een andere MEK-remmer, of een extracellulaire signaalgereguleerde kinaseremmer (uitzondering: eerdere behandeling met sorafenib is toegestaan). Patiënten die eerder dabrafenib of een andere BRAF-remmer hebben gekregen, kunnen deelnemen aan deel B4. Patiënten die eerder met dabrafenib of BRAF-remmers zijn behandeld, kunnen zich inschrijven voor deel C of deel D als ze eerder baat hebben gehad bij monotherapie met dabrafenib of BRAF-remmers, zoals bepaald door de onderzoeker.
• Toediening van een onderzoeksbehandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling(en) in deze studie.
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandeling of hulpstoffen die hun deelname contra-indiceren.
• Huidige actieve lever- of galziekte (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen of levermetastasen).
• Geschiedenis van hepatisch sinusoïd obstructief syndroom (veno-occulsieve ziekte) in de voorgaande 3 maanden.
• Geschiedenis van door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
• Geschiedenis van of actueel bewijs van retinale veneuze occlusie (RVO).
• Voor proefpersonen met solide tumoren die geen primaire tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) of NF-1-geassocieerde plexiforme neurofibromen zijn, zijn proefpersonen met symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg uitgesloten. OPMERKING: Proefpersonen die eerder voor deze aandoeningen zijn behandeld en die een stabiele CZS-aandoening hebben gehad (geverifieerd met opeenvolgende beeldvormingsonderzoeken) gedurende >3 maanden, asymptomatisch zijn en momenteel geen corticosteroïden gebruiken, of een stabiele dosis of afnemende corticosteroïden hebben gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand tot inschrijving zijn toegestaan.
• Een voorgeschiedenis van een bekende infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV). Proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie kunnen worden ingeschreven.
• Onopgeloste toxiciteit van National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Graad 2 of hoger van eerdere antikankertherapie, behalve alopecia.
• Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale (GI) ziekte of andere aandoening die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren.
• Een geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder: een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTcB) >=480 msec; een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (verduidelijking: proefpersonen met atriumfibrilleren die >30 dagen voorafgaand aan de dosering onder controle waren, komen in aanmerking); een voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie; een geschiedenis of bewijs van huidig ​​>= Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA); proefpersonen met intracardiale defibrillatoren; abnormale hartklepmorfologie (>=graad 2) gedocumenteerd door echocardiogram (proefpersonen met graad 1-afwijkingen [d.w.z. milde regurgitatie/stenose] kunnen worden opgenomen in het onderzoek). Proefpersonen met matige klepverdikking mogen niet worden opgenomen in het onderzoek. Onderwerpen met kunstkleppen kunnen in aanmerking komen, mits ze voldoen aan de criteria zoals hierboven vermeld; Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch >140 millimeter kwik (mmHg) en/of diastolisch >90 mmHg (of hoger dan het 95e leeftijdsspecifieke percentiel vermeld in het protocol), die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensieve therapie.