Estudio para investigar la seguridad, la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y la actividad clínica de trametinib en sujetos con cáncer o neurofibromas plexiformes y trametinib en combinación con dabrafenib en sujetos con cánceres que albergan mutaciones V600

Criterios de inclusión:

• Criterios generales de elegibilidad (todas las partes)
• Consentimiento informado por escrito: se obtendrá un consentimiento informado firmado y/o asentimiento (según la edad apropiada) para la participación en el estudio, incluido el muestreo farmacocinético, de acuerdo con las pautas institucionales.
• Hombre o mujer entre un mes y <18 años de edad (inclusive) al momento de firmar el formulario de consentimiento informado (Parte C y Parte D entre 12 meses y <18 años de edad, inclusive).
• Debe tener una enfermedad que sea recidivante/refractaria a todos los regímenes de tratamiento estándar potencialmente curativos o debe tener una enfermedad actual para la cual no existe una terapia curativa conocida, o una terapia que prolongue la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Terapia previa: La enfermedad del sujeto (es decir, cáncer, neurofibromatosis tipo 1 [NF-1] con neurofibroma plexiforme [PN] o histocitosis de células de Langerhans [HCL]) debe haber recaído o no haber respondido a la terapia curativa de primera línea o no debe haber otras opciones de tratamiento potencialmente curativas disponibles. La terapia curativa puede incluir cirugía, radioterapia, quimioterapia o cualquier combinación de estas modalidades. Todos los sujetos deben haberse recuperado hasta el grado <= 1 de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de la inscripción. La terapia previa incluye; quimioterapia mielosupresora, agentes diferenciadores/modificadores de la respuesta biológica (moléculas pequeñas, anticuerpos, terapias virales) (agente anticancerígeno), agentes anticancerígenos no mielosupresores, agente en investigación, radioterapia, trasplante o infusión de células madre, número de regímenes de tratamiento previos, colonia factores estimulantes, corticoides.
• Puntuación de desempeño >=50% según la escala de estado de desempeño de Karnofsky/Lansky.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos aceptables. Además, las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio de los medicamentos del estudio, durante el período de tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Debe tener una función orgánica adecuada definida por los siguientes valores: función renal: aclaramiento de creatinina en 24 horas (fórmula de Schwartz revisada) o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >=60 mililitros (ml) por minuto por 1,73 metros cuadrados (ml/min) /1,73 m^2); o una creatinina sérica <=límite superior normal (LSN) para la edad y el sexo; el hígado funciona como bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) <=1,5 x ULN para la edad, alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5 x ULN; a los efectos de la inscripción y el seguimiento de la toxicidad, el ULN para ALT será de 45 unidades por litro (U/L); función cardíaca: intervalo QT corregido (QTcB) <480 milisegundos (mseg), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >=límite inferior normal (LLN) por ECHO.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía enteral (por vía oral [PO] o sonda nasogástrica o gástrica) y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como síndrome de malabsorción o resección importante del estómago o los intestinos.
• Control adecuado de la presión arterial definido como: Presión arterial <= el percentil 95 para edad, altura y sexo.
• Sujetos franceses: en Francia, un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de seguridad social.
• Criterios de elegibilidad específicos, Parte A
• Los sujetos deben cumplir con los criterios generales de elegibilidad.
• Para el escalado de dosis inicial para identificar la dosis objetivo máxima tolerable o farmacocinética, edad entre 2 años y <18 años (inclusive) en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado. Los niños < 2 años de edad se inscribirán una vez que estén abiertas las cohortes de expansión específicas por edad.
• Tumores sólidos confirmados histológicamente, que pueden incluir, entre otros, rabdomiosarcoma y otros sarcomas de tejidos blandos, familia de tumores del sarcoma de Ewing, osteosarcoma, neuroblastoma, tumor de Wilms, tumores hepáticos, tumores de células germinales, tumores cerebrales primarios, FP asociado a NF-1 y LCH. En sujetos con gliomas de tronco encefálico se puede prescindir del requisito de confirmación histológica si no se realizó una biopsia. Para los neurofibromas plexiformes, la confirmación histológica del tumor no es necesaria en presencia de hallazgos clínicos y radiológicos consistentes, pero debe considerarse si se sospecha clínicamente degeneración maligna de un NP.
• Tumores medibles o evaluables. Los sujetos con neuroblastoma que solo es detectable mediante gammagrafía con metayodobencilguanidina (MIBG) son elegibles. Los sujetos con neuroblastoma que solo se detecta mediante aspiración/biopsia de médula ósea o ácido homovanílico/ácido vanillilmandélico elevado (HVA/VMA) no son elegibles.
• Función adecuada de la médula ósea definida como recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1000/microlitro, hemoglobina >=8,0 gramos por decilitro (g/dL) (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos), plaquetas >=75 000/microlitro (transfusión independiente, definida como no haber recibido transfusiones de plaquetas dentro de un período de 7 días antes de la inscripción).
• Criterios de elegibilidad específicos, Parte B
• Los sujetos deben cumplir con los criterios generales de elegibilidad. Los criterios de elegibilidad específicos enumerados aquí se aplicarán a los sujetos que se inscriban en diferentes cohortes de la Parte B.
• Se requiere tejido tumoral (archivado o fresco) y debe estar disponible para ser enviado a GSK o al laboratorio específico del sitio.
• Criterios específicos de la cohorte de tumores sólidos (B1)
• B1: neuroblastoma refractario o recidivante
• B2: gliomas de bajo grado recurrentes o irresecables con duplicación en tándem BRAF con fusión
• B3: neurofibromatosis tipo -1 asociada a neurofibromas plexiformes (NF-1 con PN) que son irresecables y médicamente significativos.
• B4: tumores mutantes BRAF V600.
• Criterios de elegibilidad específicos, Parte C: los sujetos deben cumplir con los criterios generales de elegibilidad.
• Tumores que han sido documentados por CLIA o una prueba de laboratorio certificada equivalente para albergar la mutación BRAF V600 en el momento del diagnóstico o recaída
• Enfermedad medible o evaluable
• Función adecuada de la médula ósea
• Criterios de elegibilidad específicos, Parte D: los sujetos deben cumplir con los criterios generales de elegibilidad
• Enfermedad medible o evaluable
• Tumores LGG o LCH mutantes BRAFV600 recurrentes o refractarios
• Función adecuada de la médula ósea

Criterio de exclusión:

• Hembra lactante o gestante.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna, incluido el cáncer de piel no melanomatoso resecado.
• Los sujetos con tumores de la vía óptica asociados con NF-1 se excluyen si están recibiendo terapia activa para el tumor de la vía óptica o no cumplen los criterios de NP o tumor sólido maligno.
• Sujetos con antecedentes de anomalía vascular cerebral relacionada con NF-1 (como Moyamoya).
• Sujetos con NF-1 que reciben terapia activamente para el tumor de la vía óptica.
• Sujetos con NF-1 y solo lesiones de NP que no pueden evaluarse mediante análisis volumétrico (solo aplicable a la Parte B).
• Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Cualquier medicamento prohibido, actualmente en uso o que se espera que se requiera.
• Cualquier medicamento para el tratamiento de la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
• Parte B, Parte C y Parte D únicamente: tratamiento previo con dabrafenib o cualquier inhibidor de BRAF, trametinib u otro inhibidor de MEK, o un inhibidor de la quinasa regulado por señales extracelulares (excepción: se permite el tratamiento previo con sorafenib). Los pacientes que hayan recibido antes dabrafenib u otro inhibidor de BRAF pueden inscribirse en la Parte B4. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con dabrafenib o un inhibidor de BRAF pueden inscribirse en la Parte C o la Parte D si han tenido un beneficio previo con la monoterapia con dabrafenib o un inhibidor de BRAF, según lo determine el investigador.
• Administración de un tratamiento de estudio en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de tratamiento(s) de estudio en este estudio.
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a medicamentos químicamente relacionados con el tratamiento del estudio o excipientes que contraindiquen su participación.
• Enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos o metástasis hepáticas).
• Antecedentes de síndrome obstructivo sinusoidal hepático (enfermedad venooclusiva) en los 3 meses anteriores.
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR).
• Para sujetos con tumores sólidos que no son tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) o neurofibromas plexiformes asociados con NF-1, se excluyen los sujetos con metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. NOTA: Sujetos previamente tratados por estas afecciones que han tenido enfermedad del SNC estable (verificada con estudios de imágenes consecutivos) durante > 3 meses, están asintomáticos y actualmente no están tomando corticosteroides, o están en dosis estable o reducción de corticosteroides durante al menos 7 días antes a la inscripción están permitidos.
• Antecedentes de infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Se pueden inscribir sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada.
• Toxicidad no resuelta de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grado 2 o superior de la terapia anticancerígena anterior, excepto alopecia.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción de fármacos.
• Un historial o evidencia de riesgo cardiovascular que incluye: un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Bazett (QTcB) >=480 mseg; un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (aclaración: los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la dosificación son elegibles); antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la aleatorización; un historial o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según lo definido por las pautas de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA); sujetos con desfibriladores intracardíacos; morfología anormal de la válvula cardíaca (> = grado 2) documentada por ecocardiograma (los sujetos con anomalías de grado 1 [es decir, regurgitación/estenosis leves] pueden ingresar en el estudio). Los sujetos con engrosamiento valvular moderado no deben ingresar al estudio. Los sujetos con válvulas protésicas pueden considerarse elegibles siempre que cumplan con los criterios establecidos anteriormente; Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 milímetros de mercurio (mmHg) y/o diastólica > 90 mmHg (o por encima del percentil 95 específico para la edad que figura en el protocolo), que no puede controlarse con terapia antihipertensiva.