Studie för att undersöka säkerhet, farmakokinetisk (PK), farmakodynamisk (PD) och klinisk aktivitet av trametinib hos patienter med cancer eller plexiforma neurofibromer och trametinib i kombination med dabrafenib hos patienter med cancer med V600-mutationer

Inklusionskriterier:

• Allmänna behörighetskriterier (alla delar)
• Skriftligt informerat samtycke - ett undertecknat informerat samtycke och/eller samtycke (efter ålder) för studiedeltagande inklusive PK-provtagning kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.
• Man eller kvinna mellan en månad och <18 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (del C och del D mellan 12 månader och <18 år).
• Måste ha en sjukdom som är recidiverande/refraktär mot alla potentiellt botande standardbehandlingsregimer eller måste ha en aktuell sjukdom för vilken det inte finns någon känd botande terapi, eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet.
• Tidigare terapi: patientens sjukdom (dvs. cancer, neurofibromatos typ 1 [NF-1] med plexiform neurofibrom [PN], eller Langerhans cell histocytosis [LCH]) måste ha återfallit efter eller misslyckats med att svara på frontlinjekurativ behandling eller så får det inte finnas andra potentiellt botande behandlingsalternativ tillgängliga. Läkande terapi kan innefatta kirurgi, strålbehandling, kemoterapi eller vilken kombination som helst av dessa metoder. Alla försökspersoner måste ha återhämtat sig till grad <=1 från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan inskrivningen. Tidigare terapi inkluderar; myelosuppressiv kemoterapi, differentierande medel/biologiska svarsmodifierare (små molekyler, antikroppar, virala terapier) (anti-cancermedel), icke-myelosuppressiva anticancermedel, undersökningsmedel, strålbehandling, stamcellstransplantation eller infusion, antal tidigare behandlingsregimer, koloni stimulerande faktorer, kortikosteroider.
• Prestandapoäng på >=50 % enligt Karnofsky/Lanskys prestationsstatusskala.
• Kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att utöva acceptabla metoder för preventivmedel. Dessutom måste kvinnor i fertil ålder ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före start av studieläkemedel, under hela behandlingsperioden och i 4 månader efter sista dosen av studieläkemedel.
• Måste ha adekvat organfunktion enligt följande värden: njurfunktion - 24 timmars kreatininclearance (reviderad Schwartz formel), eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >=60 milliliter (mL) per minut per 1,73 kvadratmeter (mL/min) /1,73m^2); eller ett serumkreatinin <=övre normalgräns (ULN) för ålder och kön; levern fungerar som bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) <=1,5 x ULN för ålder, alaninaminotransferas (ALT) <=2,5 x ULN; för registrering och toxicitetsövervakning kommer ULN för ALT att vara 45 enheter per liter (U/L); hjärtfunktion - korrigerat QT (QTcB) intervall <480 millisekunder (ms), vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >=undre normalgräns (LLN) av EKHO.
• Kan svälja och behålla enteralt (per oral [PO] eller nasogastrisk eller magsond) administrerad medicin och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av magen eller tarmarna.
• Adekvat blodtryckskontroll definieras som: Blodtryck <= den 95:e percentilen för ålder, längd och kön.
• Franska ämnen: I Frankrike kommer ett ämne att vara berättigat att inkluderas i denna studie endast om det antingen är anslutet till eller en förmånstagare i en socialförsäkringskategori.
• Specifika behörighetskriterier, del A
• Ämnen måste uppfylla allmänna behörighetskriterier.
• För att den initiala dosökningen ska identifiera den maximala tolererbara eller PK-måldosen, ålder mellan 2 år och <18 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke. Barn < 2 år kommer att registreras när de åldersspecifika expansionskohorterna är öppna.
• Histologiskt bekräftade solida tumörer, som kan inkludera men inte är begränsade till rabdomyosarkom och andra mjukdelssarkom, Ewing-sarkomfamiljen av tumörer, osteosarkom, neuroblastom, Wilms tumör, levertumörer, könscellstumörer, primära hjärntumörer, NF-1-associerad PF och LCH. Hos patienter med hjärnstamgliom kan kravet på histologisk bekräftelse frångås om en biopsi inte utfördes. För plexiforma neurofibromer är histologisk bekräftelse av tumören inte nödvändig i närvaro av konsekventa kliniska och radiologiska fynd, men bör övervägas om malign degeneration av en PN är kliniskt misstänkt.
• Mätbara eller utvärderbara tumörer. Patienter med neuroblastom som endast kan detekteras med Meta-jodbensylguanidin (MIBG) skanning är berättigade. Patienter med neuroblastom som endast upptäcks genom benmärgsaspirat/biopsi eller förhöjd homovanillinsyra/vanillylmandelsyra (HVA/VMA) är inte berättigade.
• Adekvat benmärgsfunktion definierad som absolut antal neutrofiler (ANC) >=1000/mikroliter, hemoglobin >=8,0 gram per deciliter (g/dL) (kan få transfusioner av röda blodkroppar), trombocyter >=75 000/mikroliter (transfusionsoberoende, definierad som inte får blodplättstransfusioner inom en period på 7 dagar före inskrivningen).
• Särskilda behörighetskriterier, del B
• Ämnen måste uppfylla allmänna behörighetskriterier. De specifika behörighetskriterierna som anges här kommer att gälla för ämnen som anmäler sig till olika kohorter av del B.
• Tumörvävnad (arkiverad eller färsk) krävs och måste vara tillgänglig för att kunna skickas till GSK eller platsspecifikt laboratorium.
• Särskilda kriterier för solid tumörkohort (B1).
• B1: Refraktär eller återfallande neuroblastom
• B2: Återkommande eller icke-opererbara låggradiga gliom med BRAF tandemduplicering med fusion
• B3: Neurofibromatos Typ -1 associerade plexiforma neurofibromer (NF-1 med PN) som är ooperbara och medicinskt signifikanta.
• B4: BRAF V600 mutanta tumörer.
• Specifika behörighetskriterier, del C - Ämnen måste uppfylla allmänna behörighetskriterier.
• Tumörer som har dokumenterats av CLIA eller motsvarande certifierade laboratorietest för att bära BRAF V600-mutation vid diagnos eller återfall
• Mätbar eller evaluerbar sjukdom
• Tillräcklig benmärgsfunktion
• Specifika behörighetskriterier, del D - Ämnen måste uppfylla allmänna behörighetskriterier
• Mätbar eller evaluerbar sjukdom
• Återkommande eller refraktär BRAFV600 mutant LGG eller LCH tumörer
• Tillräcklig benmärgsfunktion

Exklusions kriterier:

• Ammande eller gravid kvinna.
• Historik om en annan malignitet inklusive resekerad icke-melanomatös hudcancer.
• Patienter med NF-1-associerade tumörer i optikvägen exkluderas om de aktivt får terapi för tumören i optikvägen eller inte uppfyller kriterierna för PN eller maligna solida tumörer.
• Patienter med en historia av NF-1-relaterad cerebral vaskulär anomali (såsom Moyamoya).
• Patienter med NF-1 som aktivt får terapi för tumören i optikvägen.
• Försökspersoner med NF-1 och endast PN-lesioner som inte kan utvärderas genom volymetrisk analys (endast tillämpligt på del B).
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
• Alla förbjudna läkemedel som för närvarande används eller förväntas behövas.
• Eventuella mediciner för behandling av vänsterkammarsystolisk dysfunktion.
• Endast del B, del C och del D: Tidigare behandling med dabrafenib eller någon BRAF-hämmare, trametinib eller annan MEK-hämmare, eller extracellulär signalreglerad kinashämmare (undantag: tidigare behandling med sorafenib är tillåten). Patienter som tidigare har fått dabrafenib eller annan BRAF-hämmare kan registreras i del B4. Patienter som tidigare har fått behandling med dabrafenib eller BRAF-hämmare kan registreras i del C eller del D om de tidigare har haft nytta av monoterapi med dabrafenib eller BRAF-hämmare, enligt utredarens bedömning.
• Administrering av en prövningsstudiebehandling inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandling(er) i denna studie.
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandling eller hjälpämnen som kontraindikerar deras deltagande.
• Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar eller levermetastaser).
• Historik med hepatiskt sinusoid obstruktivt syndrom (venoockulsiv sjukdom) under de senaste 3 månaderna.
• Historik av heparininducerad trombocytopeni.
• Historik av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
• Historik av eller aktuella tecken på retinal venocklusion (RVO).
• För patienter med solida tumörer som inte är primära centrala nervsystemet (CNS) är tumörer eller NF-1-associerade plexiforma neurofibromer försökspersoner med symtomatiska eller obehandlade leptomeningeala eller hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression uteslutna. OBSERVERA: Försökspersoner som tidigare behandlats för dessa tillstånd och som har haft stabil CNS-sjukdom (verifierad med på varandra följande bildstudier) i >3 månader, är asymtomatiska och tar för närvarande inte kortikosteroider, eller som har stabil dos eller minskade kortikosteroider i minst 7 dagar innan till registrering är tillåtna.
• En historia av känt hepatit B-virus (HBV), eller hepatit C-virus (HCV)-infektion. Försökspersoner med laboratoriebevis på klarad HBV- och HCV-infektion kan inkluderas.
• Olöst toxicitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grad 2 eller högre från tidigare anti-cancerterapi, förutom alopeci.
• Förekomst av aktiv gastrointestinal (GI) sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorptionen av läkemedel.
• En historia eller bevis på kardiovaskulär risk inklusive: ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTcB) >=480 msek; en historia eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier (förtydligande: försökspersoner med förmaksflimmer kontrollerat i >30 dagar före dosering är berättigade); en historia av akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering; en historia eller bevis på nuvarande >=Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Associations (NYHA) riktlinjer; försökspersoner med intrakardiella defibrillatorer; onormal hjärtklaffmorfologi (>=grad 2) dokumenterad med ekokardiogram (försökspersoner med grad 1 abnormiteter [d.v.s. mild uppstötning/stenos] kan anges i studien). Försökspersoner med måttlig valvulär förtjockning bör inte delta i studien. Försökspersoner med klaffproteser kan anses kvalificerade förutsatt att de uppfyller kriterierna enligt ovan; Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >140 millimeter kvicksilver (mmHg) och/eller diastoliskt >90 mmHg (eller över 95:e åldersspecifika percentilen som anges i protokollet), som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi.