Studio per indagare la sicurezza, la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e l'attività clinica di trametinib in soggetti con cancro o neurofibromi plessiformi e trametinib in combinazione con dabrafenib in soggetti con tumori che ospitano mutazioni V600

Criterio di inclusione:

• Criteri generali di ammissibilità (tutte le parti)
• Consenso informato scritto: un consenso informato firmato e/o un assenso (a seconda dell'età appropriata) per la partecipazione allo studio, incluso il campionamento PK, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.
• Maschio o femmina di età compresa tra un mese e <18 anni (inclusi) al momento della firma del modulo di consenso informato (Parte C e Parte D tra 12 mesi e <18 anni di età, inclusi).
• Deve avere una malattia recidivante/refrattaria a tutti i regimi terapeutici standard potenzialmente curativi o deve avere una malattia in atto per la quale non esiste una terapia curativa nota o una terapia che abbia dimostrato di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile.
• Terapia precedente: malattia del soggetto (es. cancro, neurofibromatosi di tipo 1 [NF-1] con neurofibroma plessiforme [PN] o istocitosi a cellule di Langerhans [LCH]) deve essere recidivato o non aver risposto alla terapia curativa di prima linea o non devono essere disponibili altre opzioni di trattamento potenzialmente curativo. La terapia curativa può includere chirurgia, radioterapia, chemioterapia o qualsiasi combinazione di queste modalità. Tutti i soggetti devono essersi ripresi al grado <= 1 dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'arruolamento. La terapia precedente include; chemioterapia mielosoppressiva, agenti differenzianti/modificatori della risposta biologica (piccole molecole, anticorpi, terapie virali) (agente antitumorale), agenti antitumorali non mielosoppressivi, agente sperimentale, radioterapia, trapianto o infusione di cellule staminali, numero di regimi di trattamento precedenti, colonia fattori stimolanti, corticosteroidi.
• Punteggio delle prestazioni >=50% secondo la scala dello stato delle prestazioni di Karnofsky/Lansky.
• Le femmine in età fertile devono essere disposte a praticare metodi accettabili di controllo delle nascite. Inoltre, le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio, per tutto il periodo di trattamento e per 4 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci in studio.
• Deve avere un'adeguata funzionalità organica come definita dai seguenti valori: funzionalità renale - clearance della creatinina nelle 24 ore (formula di Schwartz rivista) o velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica (GFR) >=60 millilitri (mL) al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min) /1,73m^2); o una creatinina sierica <= limite superiore della norma (ULN) per età e sesso; funzioni epatiche come bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) <=1,5 x ULN per età, alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5 x ULN; ai fini dell'arruolamento e del monitoraggio della tossicità, l'ULN per ALT sarà di 45 unità per litro (U/L); funzione cardiaca - intervallo QT corretto (QTcB) <480 millisecondi (msec), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= limite inferiore della norma (LLN) mediante ECHO.
• In grado di deglutire e trattenere per via enterale (per via orale [PO] o sondino nasogastrico o gastrico) i farmaci somministrati e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Adeguato controllo della pressione arteriosa definito come: pressione arteriosa <= 95° percentile per età, altezza e sesso.
• Soggetti francesi: in Francia, un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.
• Criteri specifici di ammissibilità, parte A
• I soggetti devono soddisfare i criteri generali di ammissibilità.
• Per l'aumento della dose iniziale per identificare la dose massima tollerabile o target per la PK, età compresa tra 2 anni e <18 anni (inclusi) al momento della firma del modulo di consenso informato. I bambini di età inferiore a 2 anni verranno iscritti una volta aperte le coorti di espansione specifiche per età.
• Tumori solidi istologicamente confermati, che possono includere ma non sono limitati a rabdomiosarcoma e altri sarcomi dei tessuti molli, famiglia di tumori del sarcoma di Ewing, osteosarcoma, neuroblastoma, tumore di Wilms, tumori epatici, tumori delle cellule germinali, tumori cerebrali primari, PF associato a NF-1 e LCH. Nei soggetti con gliomi del tronco encefalico il requisito della conferma istologica può essere derogato se non è stata eseguita una biopsia. Per i neurofibromi plessiformi, la conferma istologica del tumore non è necessaria in presenza di risultati clinici e radiologici coerenti, ma dovrebbe essere presa in considerazione se si sospetta clinicamente una degenerazione maligna di una PN.
• Tumori misurabili o valutabili. Sono idonei i soggetti con neuroblastoma rilevabile solo mediante scansione con meta-iodobenzilguanidina (MIBG). I soggetti con neuroblastoma rilevato solo mediante aspirato/biopsia del midollo osseo o livelli elevati di acido omovanillico/acido vanillilmandelico (HVA/VMA) non sono idonei.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo definita come conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1000/microlitro, emoglobina >=8,0 grammi per decilitro (g/dL) (può ricevere trasfusioni di globuli rossi), piastrine >=75.000/microlitro (indipendenti dalla trasfusione, definite come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine entro un periodo di 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Criteri specifici di ammissibilità, parte B
• I soggetti devono soddisfare i criteri generali di ammissibilità. I criteri di ammissibilità specifici qui elencati si applicheranno ai soggetti che si iscrivono a diverse coorti della Parte B.
• Il tessuto tumorale (archiviato o fresco) è necessario e deve essere disponibile per essere spedito a GSK o al laboratorio sito specifico.
• Criteri specifici per la coorte di tumori solidi (B1).
• B1: neuroblastoma refrattario o recidivato
• B2: gliomi di basso grado ricorrenti o non resecabili con duplicazione tandem BRAF con fusione
• B3: neurofibromatosi di tipo 1 associata a neurofibromi plessiformi (NF-1 con PN) non resecabili e clinicamente significativi.
• B4: tumori mutanti BRAF V600.
• Criteri specifici di ammissibilità, Parte C - I soggetti devono soddisfare i criteri generali di ammissibilità.
• Tumori che sono stati documentati da CLIA o test di laboratorio certificati equivalenti per ospitare la mutazione BRAF V600 alla diagnosi o recidiva
• Malattia misurabile o valutabile
• Adeguata funzionalità del midollo osseo
• Criteri specifici di ammissibilità, Parte D - I soggetti devono soddisfare i criteri generali di ammissibilità
• Malattia misurabile o valutabile
• Tumori LGG o LCH mutanti BRAFV600 ricorrenti o refrattari
• Adeguata funzionalità del midollo osseo

Criteri di esclusione:

• Femmina in allattamento o in gravidanza.
• Storia di un altro tumore maligno compreso il cancro della pelle non melanomatoso resecato.
• I soggetti con tumori della via ottica associati a NF-1 sono esclusi se stanno attivamente ricevendo una terapia per il tumore della via ottica o non soddisfano i criteri per PN o tumore solido maligno.
• Soggetti con una storia di anomalia vascolare cerebrale correlata a NF-1 (come Moyamoya).
• Soggetti con NF-1 che ricevono attivamente la terapia per il tumore del percorso ottico.
• Soggetti con NF-1 e solo lesioni PN che non possono essere valutate mediante analisi volumetrica (applicabile solo alla Parte B).
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Eventuali farmaci proibiti, attualmente utilizzati o che dovrebbero essere richiesti.
• Eventuali farmaci per il trattamento della disfunzione sistolica del ventricolo sinistro.
• Solo parte B, parte C e parte D: precedente trattamento con dabrafenib o qualsiasi inibitore di BRAF, trametinib o un altro inibitore di MEK o e inibitore della chinasi regolata dal segnale extracellulare (eccezione: è consentito il precedente trattamento con sorafenib). I pazienti che hanno ricevuto in precedenza dabrafenib o un altro inibitore di BRAF possono iscriversi alla Parte B4. I pazienti che hanno avuto una precedente terapia con dabrafenib o con inibitori di BRAF possono iscriversi alla Parte C o alla Parte D se hanno avuto un precedente beneficio dalla monoterapia con dabrafenib o con inibitori di BRAF, come stabilito dallo sperimentatore.
• Somministrazione di un trattamento in studio sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima dose del/i trattamento/i in studio in questo studio.
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al trattamento in studio o agli eccipienti che controindicano la loro partecipazione.
• Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici o metastasi epatiche).
• - Storia di sindrome ostruttiva sinusoidale epatica (malattia veno-occulsiva) nei 3 mesi precedenti.
• Storia di trombocitopenia indotta da eparina.
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
• Storia o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO).
• Per i soggetti con tumori solidi che non sono tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC) o neurofibromi plessiformi associati a NF-1, sono esclusi i soggetti con metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate o compressione del midollo spinale. NOTA: i soggetti precedentemente trattati per queste condizioni che hanno avuto una malattia del SNC stabile (verificata con studi di imaging consecutivi) per> 3 mesi, sono asintomatici e non stanno attualmente assumendo corticosteroidi o sono in dose stabile o diminuzione di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima sono consentite le iscrizioni.
• Una storia di infezione nota da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Possono essere arruolati soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata.
• Tossicità irrisolta secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grado 2 o superiore da precedente terapia antitumorale, eccetto alopecia.
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva (GI) o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento dei farmaci.
• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare comprendente: un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) >=480 msec; una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso (chiarimento: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della somministrazione); una storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio o angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione; una storia o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >=Classe II come definita dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA); soggetti portatori di defibrillatori intracardiaci; morfologia anormale della valvola cardiaca (>=grado 2) documentata dall'ecocardiogramma (i soggetti con anomalie di grado 1 [cioè lieve rigurgito/stenosi] possono essere inseriti nello studio). I soggetti con ispessimento valvolare moderato non devono essere inseriti nello studio. I soggetti con protesi valvolari possono essere considerati idonei a condizione che soddisfino i criteri sopra indicati; Ipertensione refrattaria al trattamento definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 millimetri di mercurio (mmHg) e/o diastolica > 90 mmHg (o superiore al 95° percentile specifico per età elencato nel protocollo), che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva.