Vizsgálat a trametinib biztonságosságának, farmakokinetikai (PK), farmakodinámiás (PD) és klinikai aktivitásának vizsgálatára rákos vagy plexiformás neurofibromákban szenvedő alanyokban, valamint a trametinib dabrafenibbel kombinációban történő vizsgálatára V600 mutációt hordozó rákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Általános alkalmassági feltételek (minden alkatrész)
• Írásbeli tájékoztatáson alapuló beleegyezés – az intézményi irányelveknek megfelelően aláírt, tájékozott hozzájárulást és/vagy hozzájárulást (életkortól függően) kell beszerezni a vizsgálatban való részvételhez, beleértve a farmakokinetikai mintavételt is.
• Férfi vagy nő egy hónap és 18 év közötti életkor (beleértve) a beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában (C. rész és D. rész 12 hónapos és 18 évesnél fiatalabb kor között).
• Olyan betegséggel kell rendelkeznie, amely kiújult/refrakter az összes potenciálisan gyógyító standard kezelési sémára, vagy olyan jelenlegi betegséggel kell rendelkeznie, amelyre nincs ismert gyógyító terápia, vagy olyan terápia, amelyről bizonyítottan meghosszabbítja a túlélést elfogadható életminőség mellett.
• Előzetes terápia: Az alany betegsége (pl. rák, 1-es típusú neurofibromatózis [NF-1] plexiform neurofibromával [PN] vagy Langerhans sejt hisztocitózis [LCH]) a frontvonal gyógyító terápia után visszaesett, vagy nem reagált arra, vagy nem áll rendelkezésre más potenciálisan gyógyító kezelési lehetőség. A gyógyító terápia magában foglalhatja a műtétet, a sugárterápiát, a kemoterápiát vagy ezek kombinációját. Minden alanynak 1-nél <=1-es fokozatra kell felépülnie az összes korábbi kemoterápia, immunterápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból a felvétel előtt. A korábbi terápia magában foglalja; mieloszuppresszív kemoterápia, differenciáló szerek/biológiai válaszmódosítók (kis molekulák, antitestek, vírusterápiák) (rákellenes szerek), nem mieloszuppresszív rákellenes szerek, vizsgálati szer, sugárterápia, őssejt-transzplantáció vagy infúzió, korábbi kezelési rendek száma, telep stimuláló faktorok, kortikoszteroidok.
• A teljesítmény pontszáma >=50% a Karnofsky/Lansky teljesítményállapot skála szerint.
• A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás elfogadható módszereinek gyakorlására. Ezenkívül a fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt 7 napon belül, a kezelési időszak alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapon belül.
• Megfelelő szervműködéssel kell rendelkeznie a következő értékek szerint: vesefunkció - 24 órás kreatinin-clearance (átdolgozott Schwartz-képlet), vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >=60 milliliter (mL) percenként 1,73 négyzetméterenként (mL/perc). /1,73 m^2); vagy a szérum kreatinin <=normál felső határa (ULN) az életkor és a nem szerint; a máj bilirubinként működik (konjugált + nem konjugált értékek összege) <=1,5 x ULN az életkor szerint, alanin aminotranszferáz (ALT) <= 2,5 x ULN; a besorolás és a toxicitás ellenőrzése céljából az ALT ULN értéke 45 egység literenként (U/L); szívműködés - korrigált QT (QTcB) intervallum <480 milliszekundum (msec), bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >=alsó normál határ (LLN) ECHO szerint.
• Képes enterálisan lenyelni és megtartani (szájon át [PO] vagy nasogastricus vagy gyomorszondánként) beadott gyógyszert, és nincsenek klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességei, amelyek megváltoztathatnák a felszívódást, például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• A megfelelő vérnyomásszabályozás meghatározása: Vérnyomás <= a 95. percentilis az életkor, magasság és nem szerint.
• Francia alanyok: Franciaországban egy alany csak akkor vehet részt ebbe a vizsgálatba, ha egy társadalombiztosítási kategóriába tartozik, vagy annak kedvezményezettje.
• Különleges alkalmassági feltételek, A. rész
• A tantárgyaknak meg kell felelniük az általános alkalmassági feltételeknek.
• A kezdeti dózisemeléshez a maximális tolerálható vagy farmakokinetikai céldózis azonosítása érdekében 2 év és 18 év közötti életkor (beleértve) a beleegyező nyilatkozat aláírásának időpontjában. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeket a korspecifikus bővítési csoportok megnyitása után írják be.
• Szövettanilag igazolt szolid daganatok, amelyek magukban foglalhatják, de nem kizárólagosan a rhabdomyosarcomát és más lágyszöveti szarkómákat, az Ewing-szarkóma családját, az osteosarcomát, a neuroblasztómát, a Wilms-daganatot, a májdaganatokat, a csírasejtes daganatokat, az elsődleges agydaganatokat, az NF-1-hez kapcsolódó PF-et és LCH. Az agytörzsi gliomában szenvedő betegeknél a szövettani megerősítés követelménye eltekinthető, ha nem végeztek biopsziát. Plexiform neurofibrómák esetén konzisztens klinikai és radiológiai leletek jelenlétében nem szükséges a tumor szövettani megerősítése, de megfontolandó, ha klinikailag gyanús a PN rosszindulatú degenerációja.
• Mérhető vagy értékelhető daganatok. Azok a személyek, akiknek neuroblasztómája csak Meta-jód-benzilguanidin (MIBG) vizsgálattal detektálható, alkalmas. A csak csontvelő-aspirátummal/biopsziával vagy emelkedett homovanillinsav/vanillilmandulasav (HVA/VMA) kimutatott neuroblasztómában szenvedő alanyok nem alkalmasak.
• Megfelelő csontvelő-funkció: abszolút neutrofilszám (ANC) >=1000/mikroliter, hemoglobin >=8,0 gramm per deciliter (g/dl) (vörösvérsejt-transzfúziót kaphat), vérlemezkék >=75 000/mikroliter (transzfúziótól független, meghatározott mint a felvételt megelőző 7 napon belül nem kapott vérlemezke-transzfúziót).
• Specifikus alkalmassági feltételek, B rész
• A tantárgyaknak meg kell felelniük az általános alkalmassági feltételeknek. Az itt felsorolt ​​speciális alkalmassági feltételek a B rész különböző kohorszaiba beiratkozott tantárgyakra vonatkoznak.
• Tumorszövet (archivált vagy friss) szükséges, és rendelkezésre kell állnia ahhoz, hogy a GSK-ba vagy a helyspecifikus laboratóriumba szállítsák.
• Szilárd tumor kohorsz (B1) specifikus kritériumok
• B1: Refrakter vagy kiújult neuroblasztóma
• B2: Ismétlődő vagy nem reszekálható alacsony fokozatú gliomák BRAF tandem duplikációval fúzióval
• B3: Neurofibromatosis -1 típusú társult plexiform neurofibromák (NF-1 PN-vel), amelyek nem reszekálhatók és orvosilag jelentősek.
• B4: BRAF V600 mutáns daganatok.
• Specifikus alkalmassági feltételek, C rész – A tantárgyaknak meg kell felelniük az általános alkalmassági feltételeknek.
• Olyan daganatok, amelyeket CLIA vagy azzal egyenértékű, hitelesített laboratóriumi vizsgálattal dokumentáltak, hogy BRAF V600 mutációt hordozzanak a diagnózis vagy a visszaesés során
• Mérhető vagy értékelhető betegség
• A csontvelő megfelelő működése
• Specifikus alkalmassági feltételek, D rész – A tantárgyaknak meg kell felelniük az általános alkalmassági feltételeknek
• Mérhető vagy értékelhető betegség
• Visszatérő vagy refrakter BRAFV600 mutáns LGG vagy LCH daganatok
• A csontvelő megfelelő működése

Kizárási kritériumok:

• Szoptató vagy terhes nőstény.
• Egy másik rosszindulatú daganat anamnézisében, beleértve a reszekált, nem melanomás bőrrákot.
• Az NF-1-hez kapcsolódó látóút-daganatban szenvedő alanyok kizárásra kerülnek, ha aktívan kapnak terápiát a látóideg-daganat miatt, vagy nem felelnek meg a PN vagy a rosszindulatú szolid tumor kritériumainak.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében NF-1-hez kapcsolódó agyi érrendszeri anomália szerepel (például Moyamoya).
• NF-1-ben szenvedő alanyok, akik aktívan kapnak terápiát a látóideg-daganat miatt.
• Azok az alanyok, akiknél NF-1 és csak olyan PN elváltozások vannak, amelyeket nem lehet volumetriás elemzéssel értékelni (csak a B részre vonatkozik).
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Bármilyen tiltott gyógyszer(ek), amelyeket jelenleg használnak vagy várhatóan szükség lesz rá.
• Bármilyen gyógyszer a bal kamrai szisztolés diszfunkció kezelésére.
• Csak B, C és D rész: Korábbi kezelés dabrafenibbel vagy bármely BRAF-gátlóval, trametinibbel vagy más MEK-gátlóval, vagy és Extracelluláris szignál-szabályozott kináz-gátlóval (kivétel: előzetes szorafenib-kezelés megengedett). Azok a betegek, akik korábban dabrafenibet vagy más BRAF-gátlót kaptak, beiratkozhatnak a B4 részbe. Azok a betegek, akik korábban dabrafenib- vagy BRAF-inhibitor-terápiában részesültek, beiratkozhatnak a C. vagy D. részbe, ha korábban a dabrafenib- vagy BRAF-inhibitor-monoterápia előnyös volt számukra, a vizsgáló megállapítása szerint.
• Vizsgálati vizsgálati kezelés beadása a vizsgálati kezelés(ek) első adagját megelőző 30 napon belül ebben a vizsgálatban.
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a vizsgálati kezeléshez kémiailag kapcsolódó gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben, amelyek ellenjavallják a részvételt.
• Jelenlegi aktív máj- vagy epebetegség (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket vagy a májmetasztázisokat).
• Hepatikus sinusoid obstruktív szindróma (venookkulzív betegség) a kórelőzményben az előző 3 hónapban.
• Heparin által kiváltott thrombocytopenia anamnézisében.
• Intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás anamnézisében.
• Retinavéna elzáródás (RVO) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai.
• A nem elsődleges központi idegrendszeri (CNS) daganatok vagy NF-1-hez társuló plexiform neurofibromák esetén a tünetekkel járó vagy kezeletlen leptomeningeális vagy agyi metasztázisokkal vagy gerincvelő-kompresszióval rendelkező alanyok nem tartoznak ide. MEGJEGYZÉS: Az ilyen állapotokkal korábban kezelt alanyok, akiknél több mint 3 hónapig stabil központi idegrendszeri betegségük volt (egymást követő képalkotó vizsgálatokkal igazolva), tünetmentesek, és jelenleg nem szednek kortikoszteroidokat, vagy stabil dózisban vagy csökkentett kortikoszteroid dózisban részesülnek legalább 7 napig. a beiratkozás megengedett.
• Ismert hepatitis B vírus (HBV) vagy Hepatitis C vírus (HCV) fertőzés az anamnézisében. Olyan alanyok vehetők részt, akiknél a HBV és HCV fertőzés laboratóriumi bizonyítékai tisztázottak.
• A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 4.0 verzió (NCI CTCAE v4.0) megoldatlan toxicitása 2. fokozat vagy magasabb a korábbi rákellenes kezeléshez képest, kivéve az alopecia.
• Aktív gyomor-bélrendszeri (GI) betegség vagy más olyan állapot jelenléte, amely jelentősen befolyásolja a gyógyszerek felszívódását.
• A szív- és érrendszeri kockázat kórtörténete vagy bizonyítéka, beleértve: a szívfrekvencia alapján a Bazett-képlet (QTcB) alapján korrigált QT-intervallum >=480 msec; jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban (magyarázat: az adagolás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok alkalmasak); a véletlenszerű besorolást megelőző 6 hónapon belül akut koszorúér-szindrómák (beleértve a szívinfarktust vagy az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés anamnézisében; a jelenlegi >=II. osztályú pangásos szívelégtelenség kórtörténete vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) irányelvei szerint; intrakardiális defibrillátorral rendelkező alanyok; szívbillentyű kóros morfológiája (>=2. fokozat), amelyet echocardiogram dokumentál (1. fokozatú eltéréssel [azaz enyhe regurgitációval/szűkülettel] szenvedő alanyok bevihetők a vizsgálatba). Mérsékelt billentyűmegvastagodásban szenvedő alanyokat nem szabad bevonni a vizsgálatba. A billentyűprotézissel rendelkező alanyok akkor tekinthetők jogosultnak, ha megfelelnek a fenti kritériumoknak; A kezelésre nem reagáló hipertónia definíciója szerint a szisztolés > 140 higanymilliméter (Hgmm) és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm (vagy a protokollban szereplő 95. életkor-specifikus percentilis feletti) vérnyomás, amely nem szabályozható vérnyomáscsökkentő terápiával.