Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und klinischen Aktivität von Trametinib bei Patienten mit Krebs oder plexiformen Neurofibromen und Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Krebs mit V600-Mutationen

Einschlusskriterien:

• Allgemeine Zulassungskriterien (alle Teile)
• Schriftliche Einverständniserklärung – Eine unterschriebene Einverständniserklärung und/oder Zustimmung (je nach Alter) zur Studienteilnahme einschließlich PK-Probenahme wird gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
• Mann oder Frau zwischen einem Monat und <18 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (Teil C und Teil D zwischen 12 Monaten und <18 Jahren einschließlich).
• Muss eine Krankheit haben, die rezidiviert / refraktär gegenüber allen potenziell kurativen Standardbehandlungsschemata ist, oder muss eine aktuelle Krankheit haben, für die keine kurative Therapie bekannt ist, oder eine Therapie, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert.
• Vorherige Therapie: Die Krankheit des Subjekts (d. h. Krebs, Neurofibromatose Typ 1 [NF-1] mit plexiformem Neurofibrom [PN] oder Langerhans-Zell-Histozytose [LCH]) muss nach einer kurativen Erstlinientherapie einen Rückfall erlitten haben oder darauf nicht angesprochen haben oder es dürfen keine anderen potenziell kurativen Behandlungsoptionen verfügbar sein. Eine kurative Therapie kann eine Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie oder eine beliebige Kombination dieser Modalitäten umfassen. Alle Probanden müssen sich vor der Aufnahme von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien auf Grad <=1 erholt haben. Vorherige Therapie umfasst; myelosuppressive Chemotherapie, Differenzierungsmittel/Modifikatoren des biologischen Ansprechens (kleine Moleküle, Antikörper, virale Therapien) (Antikrebsmittel), nicht-myelosuppressive Antikrebsmittel, Prüfpräparat, Strahlentherapie, Stammzelltransplantation oder -infusion, Anzahl früherer Behandlungsschemata, Kolonie stimulierende Faktoren, Kortikosteroide.
• Leistungsscore von >=50 % nach Karnofsky/Lansky-Leistungsstatusskala.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung zu praktizieren. Darüber hinaus müssen Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikamente, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Muss über eine angemessene Organfunktion verfügen, wie durch die folgenden Werte definiert: Nierenfunktion - 24-Stunden-Kreatinin-Clearance (überarbeitete Schwartz-Formel) oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 60 Milliliter (ml) pro Minute pro 1,73 Quadratmeter (ml/min /1,73 m^2); oder ein Serum-Kreatinin <=Obergrenze des Normalwerts (ULN) für Alter und Geschlecht; Leberfunktionen als Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) <=1,5 x ULN für das Alter, Alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN; für die Zwecke der Erfassung und Toxizitätsüberwachung beträgt die ULN für ALT 45 Einheiten pro Liter (U/L); Herzfunktion – korrigiertes QT (QTcB)-Intervall < 480 Millisekunden (ms), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > = untere Grenze des Normalwerts (LLN) durch ECHO.
• Kann enteral (per oral [PO] oder Nasensonde oder Magensonde) verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Angemessene Blutdruckkontrolle definiert als: Blutdruck <= 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht.
• Französische Probanden: In Frankreich kommt ein Proband nur dann für die Aufnahme in diese Studie in Frage, wenn er entweder einer Sozialversicherungskategorie angehört oder Anspruch darauf hat.
• Spezifische Zulassungskriterien, Teil A
• Die Probanden müssen die allgemeinen Zulassungskriterien erfüllen.
• Alter zwischen 2 Jahren und <18 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung für die anfängliche Dosiseskalation zur Ermittlung der maximal tolerierbaren oder PK-Zieldosis. Kinder unter 2 Jahren werden eingeschrieben, sobald die altersspezifischen Erweiterungskohorten geöffnet sind.
• Histologisch bestätigte solide Tumore, die unter anderem Rhabdomyosarkome und andere Weichteilsarkome, Ewing-Sarkom-Tumorfamilie, Osteosarkom, Neuroblastom, Wilms-Tumor, Lebertumoren, Keimzelltumoren, primäre Hirntumoren, NF-1-assoziierter PF umfassen können und LCH. Bei Patienten mit Hirnstammgliomen kann auf die Anforderung einer histologischen Bestätigung verzichtet werden, wenn keine Biopsie durchgeführt wurde. Bei plexiformen Neurofibromen ist eine histologische Sicherung des Tumors bei übereinstimmenden klinischen und radiologischen Befunden nicht erforderlich, sollte aber in Betracht gezogen werden, wenn der klinische Verdacht auf eine maligne Entartung einer PN besteht.
• Messbare oder auswertbare Tumore. Probanden mit Neuroblastom, das nur durch einen Meta-Iodbenzylguanidin (MIBG)-Scan nachweisbar ist, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit Neuroblastom, das nur durch Knochenmarksaspirat/-biopsie oder erhöhte Homovanillinsäure/Vanillylmandelsäure (HVA/VMA) nachgewiesen wird, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1000/Mikroliter, Hämoglobin >=8,0 Gramm pro Deziliter (g/dl) (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen erhalten), Blutplättchen >=75.000/Mikroliter (transfusionsunabhängig, definiert B. keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung erhalten).
• Spezifische Zulassungskriterien, Teil B
• Die Probanden müssen die allgemeinen Zulassungskriterien erfüllen. Die hier aufgeführten spezifischen Zulassungskriterien gelten für Fächer, die sich für verschiedene Kohorten von Teil B einschreiben.
• Tumorgewebe (archiviert oder frisch) ist erforderlich und muss für den Versand an GSK oder ein standortspezifisches Labor verfügbar sein.
• Kohortenspezifische Kriterien für solide Tumoren (B1).
• B1: Refraktäres oder rezidiviertes Neuroblastom
• B2: Rezidivierende oder inoperable niedriggradige Gliome mit BRAF-Tandemduplikation mit Fusion
• B3: Neurofibromatose Typ -1 assoziierte plexiforme Neurofibrome (NF-1 mit PN), die nicht resezierbar und medizinisch signifikant sind.
• B4: BRAF-V600-mutierte Tumore.
• Spezifische Zulassungskriterien, Teil C – Die Probanden müssen die allgemeinen Zulassungskriterien erfüllen.
• Tumore, bei denen durch CLIA oder einen gleichwertigen zertifizierten Labortest dokumentiert wurde, dass sie bei Diagnose oder Rückfall eine BRAF-V600-Mutation aufweisen
• Messbare oder auswertbare Krankheit
• Ausreichende Knochenmarkfunktion
• Spezifische Zulassungskriterien, Teil D - Die Probanden müssen die allgemeinen Zulassungskriterien erfüllen
• Messbare oder auswertbare Krankheit
• Rezidivierende oder refraktäre BRAFV600-mutierte LGG- oder LCH-Tumoren
• Ausreichende Knochenmarkfunktion

Ausschlusskriterien:

• Stillende oder schwangere Frau.
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung, einschließlich reseziertem nicht-melanomatösem Hautkrebs.
• Patienten mit NF-1-assoziierten Tumoren des Sehwegs werden ausgeschlossen, wenn sie aktiv eine Therapie gegen den Tumor des Sehwegs erhalten oder die Kriterien für PN oder bösartigen soliden Tumor nicht erfüllen.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von NF-1-bedingter zerebraler Gefäßanomalie (z. B. Moyamoya).
• Patienten mit NF-1, die aktiv eine Therapie für den Tumor des Sehwegs erhalten.
• Patienten mit NF-1- und nur PN-Läsionen, die nicht durch volumetrische Analyse bewertet werden können (gilt nur für Teil B).
• Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Bedingungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Alle verbotenen Medikamente, die derzeit verwendet werden oder voraussichtlich erforderlich sein werden.
• Alle Medikamente zur Behandlung der linksventrikulären systolischen Dysfunktion.
• Nur Teil B, Teil C und Teil D: Vorherige Behandlung mit Dabrafenib oder einem beliebigen BRAF-Inhibitor, Trametinib oder einem anderen MEK-Inhibitor oder einem Hemmer der extrazellulären signalregulierten Kinase (Ausnahme: vorherige Behandlung mit Sorafenib ist zulässig). Patienten, die zuvor Dabrafenib oder einen anderen BRAF-Inhibitor erhalten haben, können in Teil B4 aufgenommen werden. Patienten, die zuvor eine Dabrafenib- oder BRAF-Inhibitor-Therapie erhalten haben, können sich für Teil C oder Teil D anmelden, wenn sie zuvor von einer Dabrafenib- oder BRAF-Inhibitor-Monotherapie profitiert haben, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Verabreichung einer Prüfstudienbehandlung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung(en) in dieser Studie.
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Medikamente, die chemisch mit der Studienbehandlung oder Hilfsstoffen verwandt sind, die ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine ​​oder Lebermetastasen).
• Geschichte des hepatischen obstruktiven Sinusoid-Syndroms (venookkulsive Erkrankung) innerhalb der letzten 3 Monate.
• Geschichte der Heparin-induzierten Thrombozytopenie.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
• Vorgeschichte oder aktueller Nachweis eines retinalen Venenverschlusses (RVO).
• Bei Probanden mit soliden Tumoren, die keine primären Tumore des Zentralnervensystems (ZNS) oder NF-1-assoziierte plexiforme Neurofibrome sind, sind Probanden mit symptomatischen oder unbehandelten leptomeningealen oder Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression ausgeschlossen. HINWEIS: Patienten, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden und eine stabile ZNS-Erkrankung (bestätigt durch aufeinanderfolgende Bildgebungsstudien) für > 3 Monate hatten, asymptomatisch sind und derzeit keine Kortikosteroide einnehmen oder mindestens 7 Tage zuvor eine stabile Dosis oder Verringerung der Kortikosteroide erhalten haben zur Immatrikulation sind zulässig.
• Eine bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte. Probanden mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion können aufgenommen werden.
• Ungelöste Toxizität der Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute, Version 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grad 2 oder höher nach vorheriger Krebstherapie, außer Alopezie.
• Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung (GI) oder eines anderen Zustands, der die Absorption von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt.
• Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich: ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) >=480 ms; eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Klarstellung: Probanden mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Verabreichung kontrolliert wurden, sind geeignet); eine Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung; eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA); Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren; abnormale Herzklappenmorphologie (>=Grad 2), dokumentiert durch Echokardiogramm (Probanden mit Anomalien Grad 1 [d. h. leichte Regurgitation/Stenose] können in die Studie aufgenommen werden). Patienten mit mäßiger Herzklappenverdickung sollten nicht in die Studie aufgenommen werden. Probanden mit Herzklappenprothesen können als förderfähig angesehen werden, sofern sie die oben genannten Kriterien erfüllen; Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) und/oder diastolisch > 90 mmHg (oder über dem 95. altersspezifischen Perzentil, das im Protokoll aufgeführt ist), der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann.