Исследование по изучению безопасности, фармакокинетической (ФК), фармакодинамической (ФД) и клинической активности траметиниба у субъектов с раком или плексиформными нейрофибромами и траметиниба в комбинации с дабрафенибом у субъектов с раковыми заболеваниями, содержащими мутации V600

Критерии включения:

• Общие критерии приемлемости (все части)
• Письменное информированное согласие – подписанное информированное согласие и/или согласие (в зависимости от возраста) на участие в исследовании, включая взятие проб ПК, будет получено в соответствии с институциональными рекомендациями.
• Мужчина или женщина в возрасте от одного месяца до <18 лет (включительно) на момент подписания формы информированного согласия (часть C и часть D в возрасте от 12 месяцев до <18 лет включительно).
• Должен иметь заболевание, которое является рецидивирующим/резистентным ко всем потенциально излечивающим стандартным схемам лечения, или должно иметь текущее заболевание, для которого не существует известной лечебной терапии, или терапия, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Предшествующая терапия: заболевание субъекта (т.е. рак, нейрофиброматоз типа 1 [NF-1] с плексиформной нейрофибромой [PN] или гистоцитоз из клеток Лангерганса [LCH]) должны иметь рецидив или не реагировать на передовую лечебную терапию, или должны отсутствовать другие потенциально излечивающие варианты лечения. Лечебная терапия может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию или любую комбинацию этих методов. Все субъекты должны были восстановиться до степени <= 1 от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до зачисления. Предшествующая терапия включает в себя; миелосупрессивная химиотерапия, дифференцирующие агенты/модификаторы биологического ответа (низкие молекулы, антитела, вирусная терапия) (противораковый агент), немиелосупрессивные противораковые агенты, исследуемый агент, лучевая терапия, трансплантация или инфузия стволовых клеток, количество предшествующих схем лечения, колония стимулирующие факторы, кортикостероиды.
• Оценка производительности> = 50% в соответствии со шкалой состояния работоспособности Карновски / Лански.
• Женщины детородного возраста должны быть готовы практиковать приемлемые методы контроля над рождаемостью. Кроме того, у женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемых препаратов, в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемых препаратов.
• Должна быть адекватная функция органов, определяемая следующими значениями: почечная функция - 24-часовой клиренс креатинина (пересмотренная формула Шварца) или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 миллилитров (мл) в минуту на 1,73 квадратных метра (мл/мин). /1,73 м^2); или креатинин сыворотки <=верхний предел нормы (ВГН) для возраста и пола; печень функционирует как билирубин (сумма конъюгированных + неконъюгированных) <=1,5 х ВГН для возраста, аланинаминотрансфераза (АЛТ) <=2,5 х ВГН; для целей регистрации и мониторинга токсичности ВГН для АЛТ будет составлять 45 единиц на литр (Ед/л); функция сердца - скорректированный интервал QT (QTcB) <480 миллисекунд (мс), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= нижняя граница нормы (НГН) по данным ЭХО.
• Способен глотать и удерживать энтерально (через пероральный [п/о] или через назогастральный или желудочный зонд) введенные лекарства и не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут изменить всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Адекватный контроль артериального давления определяется как: артериальное давление <= 95-го процентиля для возраста, роста и пола.
• Французские субъекты: во Франции субъект будет иметь право на включение в это исследование только в том случае, если он либо связан с категорией социального обеспечения, либо является бенефициаром.
• Конкретные критерии приемлемости, часть A
• Субъекты должны соответствовать общим критериям приемлемости.
• Для первоначального повышения дозы для определения максимально переносимой или целевой фармакокинетической дозы возраст от 2 до 18 лет (включительно) на момент подписания формы информированного согласия. Дети в возрасте до 2 лет будут зачислены, как только будут открыты возрастные группы расширения.
• Гистологически подтвержденные солидные опухоли, которые могут включать, помимо прочего, рабдомиосаркому и другие саркомы мягких тканей, семейство опухолей саркомы Юинга, остеосаркому, нейробластому, опухоль Вильмса, опухоли печени, герминогенные опухоли, первичные опухоли головного мозга, NF-1, связанный с PF и ЛЧ. У субъектов с глиомами ствола головного мозга от требования гистологического подтверждения можно отказаться, если биопсия не проводилась. Для плексиформных нейрофибром гистологическое подтверждение опухоли не требуется при наличии устойчивых клинических и рентгенологических данных, но его следует рассмотреть, если клинически подозревается злокачественная дегенерация PN.
• Поддающиеся измерению или оценке опухоли. Субъекты с нейробластомой, которую можно обнаружить только при сканировании с мета-йодобензилгуанидином (MIBG), имеют право на участие. Субъекты с нейробластомой, которая обнаруживается только при аспирации/биопсии костного мозга или при повышенном уровне гомованилиновой/ванилилминдальной кислоты (HVA/VMA), не подходят.
• Адекватная функция костного мозга определяется как абсолютное число нейтрофилов (АНК) >=1000/мкл, гемоглобин >=8,0 грамм на децилитр (г/дл) (можно переливание эритроцитарной массы), тромбоциты >=75 000/мкл (независимо от переливания, определено как не получавшие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до регистрации).
• Конкретные критерии приемлемости, часть B
• Субъекты должны соответствовать общим критериям приемлемости. Конкретные критерии приемлемости, перечисленные здесь, будут применяться к субъектам, зачисленным в разные когорты Части B.
• Опухолевая ткань (заархивированная или свежая) требуется и должна быть доступна для отправки в GSK или лабораторию конкретного учреждения.
• Специфические критерии когорты солидных опухолей (B1)
• B1: Рефрактерная или рецидивирующая нейробластома
• B2: Рецидивирующие или неоперабельные глиомы низкой степени злокачественности с тандемной дупликацией BRAF со слиянием
• B3: Нейрофиброматоз типа -1, связанный с плексиформными нейрофибромами (NF-1 с PN), которые неоперабельны и имеют медицинское значение.
• B4: мутантные опухоли BRAF V600.
• Особые критерии приемлемости, часть C. Субъекты должны соответствовать общим критериям приемлемости.
• Опухоли, которые были задокументированы CLIA или эквивалентным сертифицированным лабораторным тестом на наличие мутации BRAF V600 при постановке диагноза или рецидиве
• Измеримое или оцениваемое заболевание
• Адекватная функция костного мозга
• Особые критерии приемлемости, часть D. Субъекты должны соответствовать общим критериям приемлемости.
• Измеримое или оцениваемое заболевание
• Рецидивирующие или рефрактерные опухоли LGG или LCH с мутацией BRAFV600
• Адекватная функция костного мозга

Критерий исключения:

• Кормящая или беременная самка.
• История другого злокачественного новообразования, включая резецированный немеланоматозный рак кожи.
• Субъекты с опухолями зрительного пути, ассоциированными с NF-1, исключаются, если они активно получают терапию по поводу опухоли зрительного пути или не соответствуют критериям PN или злокачественной солидной опухоли.
• Субъекты с историей церебральной сосудистой аномалии, связанной с NF-1 (например, Моямоя).
• Субъекты с NF-1 активно получают терапию опухоли зрительного пути.
• Субъекты с NF-1 и только поражениями PN, которые нельзя оценить с помощью объемного анализа (применимо только к Части B).
• Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
• Любые запрещенные лекарства, которые используются в настоящее время или могут потребоваться.
• Любые лекарства для лечения систолической дисфункции левого желудочка.
• Только часть B, часть C и часть D: Предшествующее лечение дабрафенибом или любым ингибитором BRAF, траметинибом или другим ингибитором MEK или ингибитором киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (исключение: допускается предварительное лечение сорафенибом). Пациенты, ранее получавшие дабрафениб или другой ингибитор BRAF, могут участвовать в части B4. Пациенты, ранее проходившие терапию дабрафенибом или ингибитором BRAF, могут быть зачислены в часть C или часть D, если они ранее получали пользу от монотерапии дабрафенибом или ингибитором BRAF, как это определено исследователем.
• Введение исследуемого препарата в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата в данном исследовании.
• Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на препараты, химически связанные с исследуемым лечением, или вспомогательные вещества, которые противопоказаны для их участия.
• Текущее активное заболевание печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре или метастазов в печень).
• Синдром обструкции печеночных синусоидов (венозно-окклюзионная болезнь) в анамнезе в течение предшествующих 3 месяцев.
• История гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• История интерстициального заболевания легких или пневмонита.
• История или текущие доказательства окклюзии вен сетчатки (ОКВ).
• Для субъектов с солидными опухолями, которые не являются первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) или связанными с NF-1 плексиформными нейрофибромами, исключаются субъекты с симптоматическими или нелечеными лептоменингеальными метастазами или метастазами в головной мозг или компрессией спинного мозга. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, ранее получавшие лечение от этих состояний, у которых было стабильное заболевание ЦНС (подтвержденное последовательными исследованиями изображений) в течение> 3 месяцев, бессимптомно и в настоящее время не принимают кортикостероиды, или находятся на стабильной дозе или снижении кортикостероидов в течение по крайней мере 7 дней до к зачислению допускаются.
• Наличие в анамнезе известного вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС). Могут быть зачислены субъекты с лабораторными данными об отсутствии инфекции HBV и HCV.
• Неразрешенная токсичность по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0 (NCI CTCAE v4.0), степень 2 или выше, связанная с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
• Наличие активного заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или другого состояния, которое значительно влияет на всасывание лекарств.
• История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая: интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB)> = 480 мс; история или свидетельство текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий (пояснение: субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до введения дозы, подходят); история острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до рандомизации; наличие в анамнезе или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >=класса II в соответствии с рекомендациями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); субъекты с внутрисердечными дефибрилляторами; аномальная морфология сердечного клапана (> = степень 2), подтвержденная эхокардиограммой (субъекты с аномалиями степени 1 [т. е. легкая регургитация / стеноз] могут быть включены в исследование). Субъектов с умеренным утолщением клапанов не следует включать в исследование. Субъекты с протезами клапанов могут считаться подходящими при условии, что они соответствуют указанным выше критериям; Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление >140 мм ртутного столба (мм рт.ст.) и/или диастолическое >90 мм рт.ст. (или выше 95-го возрастного процентиля, указанного в протоколе), которое не может контролироваться антигипертензивной терапией.