Studie for å undersøke sikkerhet, farmakokinetisk (PK), farmakodynamisk (PD) og klinisk aktivitet av trametinib hos pasienter med kreft eller plexiforme nevrofibromer og trametinib i kombinasjon med dabrafenib hos pasienter med kreft med V600-mutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Generelle kvalifikasjonskriterier (alle deler)
• Skriftlig informert samtykke - et signert informert samtykke og/eller samtykke (alt etter alder) for studiedeltakelse inkludert PK-prøvetaking vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Mann eller kvinne mellom én måned og <18 år (inklusive) på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke (del C og del D mellom 12 måneder og <18 år inkludert).
• Må ha en sykdom som er residiverende/refraktær for alle potensielt kurative standardbehandlingsregimer eller må ha en nåværende sykdom som det ikke er kjent kurativ terapi for, eller terapi som er bevist å forlenge overlevelsen med en akseptabel livskvalitet.
• Tidligere behandling: Personens sykdom (dvs. kreft, nevrofibromatose type 1 [NF-1] med plexiform nevrofibrom [PN], eller Langerhans celle histocytose [LCH]) må ha fått tilbakefall etter eller ikke respondert på frontlinjekurativ behandling, eller det må ikke være andre potensielt kurative behandlingsalternativer tilgjengelig. Kurativ terapi kan omfatte kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi eller en hvilken som helst kombinasjon av disse modalitetene. Alle forsøkspersoner må ha kommet seg til grad <=1 fra de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før påmelding. Tidligere terapi inkluderer; myelosuppressiv kjemoterapi, differensierende midler/ biologiske responsmodifikatorer (små molekyler, antistoffer, virale terapier) (anti-kreftmiddel), ikke-myelosuppressive antikreftmidler, undersøkelsesmiddel, strålebehandling, stamcelletransplantasjon eller infusjon, antall tidligere behandlingsregimer, koloni stimulerende faktorer, kortikosteroider.
• Ytelsesscore på >=50 % i henhold til Karnofsky/Lanskys ytelsesstatusskala.
• Kvinner i fertil alder må være villige til å praktisere akseptable metoder for prevensjon. I tillegg må kvinner i fertil alder ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før start av studiemedikamenter, gjennom hele behandlingsperioden og i 4 måneder etter siste dose med studiemedikamenter.
• Må ha tilstrekkelig organfunksjon som definert av følgende verdier: nyrefunksjon - 24 timers kreatininclearance (revidert Schwartz-formel), eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >=60 milliliter (mL) per minutt per 1,73 kvadratmeter (ml/min. /1,73m^2); eller et serumkreatinin <= øvre normalgrense (ULN) for alder og kjønn; lever fungerer som bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) <=1,5 x ULN for alder, alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN; for registrering og toksisitetsovervåking vil ULN for ALT være 45 enheter per liter (U/L); hjertefunksjon - korrigert QT (QTcB) intervall <480 millisekunder (ms), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) >=nedre normalgrense (LLN) ved EKHO.
• Kan svelge og beholde enteralt (per oral [PO] eller nasogastrisk eller gastrisk sonde) administrert medisin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• Adekvat blodtrykkskontroll definert som: Blodtrykk <= 95. persentilen for alder, høyde og kjønn.
• Franskfag: I Frankrike vil et emne bare være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis det enten er tilknyttet eller en mottaker av en sosial trygdekategori.
• Spesifikke kvalifikasjonskriterier, del A
• Emner må oppfylle generelle valgbarhetskriterier.
• For den initiale doseeskaleringen for å identifisere maksimal tolererbar eller PK måldose, alder mellom 2 år og <18 år (inklusive) på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema. Barn under 2 år vil bli registrert når de aldersspesifikke utvidelseskohortene er åpne.
• Histologisk bekreftede solide svulster, som kan inkludere, men ikke er begrenset til, rabdomyosarkom og andre bløtvevssarkomer, Ewing-sarkomfamilien av svulster, osteosarkom, nevroblastom, Wilms' svulst, leversvulster, kimcellesvulster, primære hjernesvulster, NF-1 assosiert PF og LCH. Hos personer med hjernestammegliomer kan kravet om histologisk bekreftelse fravikes dersom en biopsi ikke ble utført. For plexiforme nevrofibromer er histologisk bekreftelse av tumor ikke nødvendig i nærvær av konsistente kliniske og radiologiske funn, men bør vurderes hvis det er klinisk mistanke om malign degenerasjon av en PN.
• Målbare eller evaluerbare svulster. Personer med nevroblastom som kun kan påvises ved Meta-jodbenzylguanidin (MIBG)-skanning er kvalifisert. Personer med nevroblastom som kun påvises ved benmargsaspirat/biopsi eller forhøyet homovanillinsyre/vanillylmandelsyre (HVA/VMA) er ikke kvalifisert.
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1000/mikroliter, hemoglobin >=8,0 gram per desiliter (g/dL) (kan motta røde blodlegemer), blodplater >=75 000/mikroliter (transfusjonsuavhengig, definert som ikke mottar blodplatetransfusjoner innen 7 dager før innmelding).
• Spesifikke kvalifikasjonskriterier, del B
• Emner må oppfylle generelle valgbarhetskriterier. De spesifikke kvalifikasjonskriteriene som er oppført her, vil gjelde for emner som melder seg på forskjellige kohorter av del B.
• Tumorvev (arkivert eller ferskt) er nødvendig og må være tilgjengelig for å sendes til GSK eller stedsspesifikt laboratorium.
• Solid tumor cohort (B1) spesifikke kriterier
• B1: Refraktær eller residiverende nevroblastom
• B2: Tilbakevendende eller ikke-opererbare lavgradige gliomer med BRAF tandem duplisering med fusjon
• B3: Neurofibromatosis Type -1 assosiert plexiform neurofibromas (NF-1 med PN) som er uopererbare og medisinsk signifikante.
• B4: BRAF V600 mutante svulster.
• Spesifikke kvalifikasjonskriterier, del C - Emner må oppfylle generelle kvalifikasjonskriterier.
• Tumorer som er dokumentert ved CLIA eller tilsvarende sertifisert laboratorietest for å inneholde BRAF V600-mutasjon ved diagnose eller tilbakefall
• Målbar eller evaluerbar sykdom
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon
• Spesifikke kvalifikasjonskriterier, del D - Emner må oppfylle generelle kvalifikasjonskriterier
• Målbar eller evaluerbar sykdom
• Tilbakevendende eller refraktære BRAFV600-mutante LGG- eller LCH-svulster
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon

Ekskluderingskriterier:

• Ammende eller gravid kvinne.
• Anamnese med en annen malignitet inkludert resekert ikke-melanomatøs hudkreft.
• Pasienter med NF-1 assosiert optisk pathway tumors ekskluderes hvis de aktivt mottar terapi for optic pathway tumor eller ikke oppfyller kriterier for PN eller ondartet solid tumor.
• Personer med en historie med NF-1-relatert cerebral vaskulær anomali (som Moyamoya).
• Personer med NF-1 som aktivt mottar terapi for tumor i optisk vei.
• Personer med NF-1 og bare PN-lesjoner som ikke kan evalueres ved volumetrisk analyse (kun gjeldende for del B).
• Enhver alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
• Eventuelle forbudte medisiner som brukes eller forventes å være påkrevd.
• Eventuelle medisiner for behandling av venstre ventrikkels systoliske dysfunksjon.
• Kun del B, del C og del D: Tidligere behandling med dabrafenib eller en hvilken som helst BRAF-hemmer, trametinib eller en annen MEK-hemmer, eller en ekstracellulær signalregulert kinasehemmer (unntak: tidligere behandling med sorafenib er tillatt). Pasienter som tidligere har fått dabrafenib eller en annen BRAF-hemmer, kan registreres i del B4. Pasienter som tidligere har hatt dabrafenib- eller BRAF-hemmerbehandling kan melde seg inn i del C eller del D hvis de tidligere har hatt fordel av dabrafenib- eller BRAF-hemmer monoterapi, som bestemt av utrederen.
• Administrering av en undersøkelsesbehandling innen 30 dager før første dose av undersøkelsesbehandling(er) i denne studien.
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandling eller hjelpestoffer som kontraindiserer deres deltakelse.
• Aktuell aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner eller levermetastaser).
• Anamnese med hepatisk sinusoid obstruktivt syndrom (venokkulsiv sykdom) i løpet av de siste 3 månedene.
• Anamnese med heparinindusert trombocytopeni.
• Anamnese med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
• Anamnese med eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon (RVO).
• For personer med solide svulster som ikke er primære sentralnervesystem (CNS) er svulster eller NF-1 assosiert plexiform neurofibromas individer med symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon ekskludert. MERK: Pasienter som tidligere er behandlet for disse tilstandene som har hatt stabil CNS-sykdom (verifisert med påfølgende bildebehandlingsstudier) i >3 måneder, er asymptomatiske og tar for øyeblikket ikke kortikosteroider, eller som er på stabil dose eller reduserende kortikosteroider i minst 7 dager før til påmelding er tillatt.
• En historie med kjent hepatitt B-virus (HBV), eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon. Personer med laboratoriebevis for klarert HBV- og HCV-infeksjon kan bli registrert.
• Uløst toksisitet av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versjon 4.0 (NCI CTCAE v4.0) Grad 2 eller høyere fra tidligere anti-kreftbehandling, bortsett fra alopecia.
• Tilstedeværelse av aktiv gastrointestinal (GI) sykdom eller annen tilstand som vil forstyrre absorpsjonen av legemidler betydelig.
• En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko inkludert: et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTcB) >=480 msek; en historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier (avklaring: Personer med atrieflimmer kontrollert i >30 dager før dosering er kvalifisert); en historie med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før randomisering; en historie eller bevis på nåværende >=Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer; personer med intra-hjertedefibrillatorer; unormal hjerteklaffmorfologi (>=grad 2) dokumentert ved ekkokardiogram (forsøkspersoner med grad 1 abnormiteter [dvs. mild oppstøt/stenose] kan legges inn på studien). Personer med moderat valvulær fortykkelse bør ikke delta i studien. Personer med proteseklaffer kan anses som kvalifiserte forutsatt at de oppfyller kriteriene som angitt ovenfor; Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk >140 millimeter kvikksølv (mmHg) og/eller diastolisk >90 mmHg (eller over 95. aldersspesifikk persentil oppført i protokollen), som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi.