Tenofoviirin suhde HIV-1-suppressioon ex vivo -kudoksessa nuorilla
Tenofoviirin annos-vastesuhde HIV-1-suppressioon in vivo -malli nuorten kudosten tarttumisesta
Mikrobisidit ovat paikallisia lääkkeitä, jotka voivat estää ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttaman infektion. Mikrobisidilääkettä ei ole vielä tutkittu nuorilla, avainryhmällä, joka on saamassa HIV-tartunnan kaikkialla maailmassa. Aikaisemmista tutkimuksista tiedämme, että eri ikäisinä ihmiset kokevat kehossaan ikääntymiseen liittyviä muutoksia, jotka voivat aiheuttaa eroja lääkkeiden käsittelyssä. Tässä tutkimuksessa kerätään suolistokudosnäytteitä (tai suolistobiopsiaa) 12 HIV-negatiiviselta vapaaehtoiselta. Nämä kudospalat infektoidaan HIV:llä laboratoriossa mallin kehittämiseksi, jolla voidaan testata tiettyjä lääkkeitä HIV-infektiota vastaan. Voimme käyttää tätä kudosta tenofoviiri-nimisen lääkkeen testaamiseen HIV-infektiota vastaan. Selvitämme, voiko tämä lääke vähentää HIV-infektiota suolistobiopsioissa. Tässä tutkimuksessa mittaamme myös HIV-tasoja ja tenofoviiripitoisuuksia suolistossa ja verinäytteissä 12 ihmisellä, jotka jo käyttävät tätä lääkettä. Nämä tiedot voivat määrittää, voivatko suolistossa löydetyt lääkemäärät suojata sitä HIV:ltä. Tuloksia voidaan verrata muihin nuorten ja aikuisten ikäryhmiin. Koehenkilöille suoritetaan yleinen menettely, jota kutsutaan alaendoskopiaksi (tämä voi olla kolonoskopia tai joustava sigmoidoskopia) suoliston biopsianäytteiden saamiseksi.
Keskeinen hypoteesi on, että tenofoviirin (TFV) ja sen aktiivisen komponentin, tenofoviiridisoproksiilifumaraatin (TDF) kudoslääkeprofiilit ja kudosten tarttuvuus vaihtelevat nuorempien (10-14-vuotiaiden) ja vanhempien nuorten (18-21-vuotiaiden) välillä. että molemmat eroavat aikuisista (> 21 vuotta). Erityisesti nuoremmilla HIV-positiivisilla nuorilla on alhaisemmat tenofoviiripitoisuudet kudoksessa kuin vanhemmilla HIV-positiivisilla nuorilla ja aikuisilla iästä riippuvaisella tavalla. Lisäksi nuorempien HIV-negatiivisten nuorten biopsioissa on: 1) korkeampi infektioaste verrattuna biopsioihin, jotka on otettu vanhemmilta HIV-negatiivisilta nuorilta, jotka ovat infektoituneet pienemmällä virusannoksella; ja 2) kudosten tarttuvuuden pienempi prosentuaalinen suppressio verrattuna vanhemmilta HIV-negatiivisilta nuorilta otettuihin biopsioihin, joissa käytetään pientä tenofoviiriannosta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
Los Angeles, California, Yhdysvallat, 90095
- UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä >/= 10 vuotta ja </= 14 vuotta ja ikä </= 18 vuotta ja </= 21 vuotta.
- Halukas ja kykenevä kommunikoimaan englanniksi.
- Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus tai suostumus osallistuakseen tutkimukseen (tarvittaessa vanhemman/huoltajan on annettava suostumus).
- Haluaa ja pystyy tarjoamaan riittävästi tietoa paikannustarkoituksiin.
- Ymmärrä ja hyväksy paikalliset sukupuolitautien (STI) raportointivaatimukset.
- HIV-negatiivinen tai -positiivinen, kuten aikaisemmissa serologisissa testeissä tai raporttia kohden on dokumentoitu, ja valmis toistuvaan HIV-testaukseen.
- Haluaa ja pystyä olemaan ottamatta aspiriinia, aspiriinia sisältäviä lääkkeitä tai ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä vähintään 72 tuntia ennen joustavaa sigmoidoskopiaa ja 72 tuntia sen jälkeen.
- Kaikkien hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden (post-menarche) on oltava valmiita virtsaraskaustestiin seulonnan yhteydessä.
- On oltava yleisesti ottaen hyvässä kunnossa, mukaan lukien normaali munuaisten toiminta.
- Alle 18-vuotiaille potilaille on varattava kliinisesti indikoitu kolonoskopia tai joustava sigmoidoskopia ja biopsia.
Vain HIV-positiiviset osallistujat (tavoite 1):
- Sinulla on oltava äskettäinen HIV-polymeraasiketjureaktio (PCR) dokumentoitu viimeisten 6–12 kuukauden aikana suullisella raportilla
- Tenofoviiri on saatava kroonisessa CART-ohjelmassa (>/= 1 kuukausi).
- Ole kuulemma vaatimusten mukainen.
- CD4 T-solut > 250/cm
Poissulkemiskriteerit:
- Tunnettu tulehduksellinen suolistosairaus.
- Kolorektaalisen limakalvon poikkeavuudet tai merkittävät kolorektaaliset oireet, jotka lääkärin mielestä ovat biopsian vasta-aihe (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, mikä tahansa ratkaisematon vamma, paikallisen limakalvon tulehduksellinen tila ja oireilevat ulkoiset peräpukamat ).
- Todisteet kaikista tunnetuista suolistoinfektioista opintokäynnin aikana.
Osallistujan ilmoittamat oireet ja/tai kliininen tai laboratoriodiagnoosi aktiivisesta ja oireellisesta peräsuolen infektiosta (tipuri, klamydia, kuppa, kliinisesti aktiivinen perineaalinen HSV).
- Huomautus: Salli yksi uusintaseulonta dokumentoidun hoidon jälkeen (30 päivää), jos seulonnassa havaittiin gonorrea/klamydia (GC/CT).
- Raskaus.
- Potilaat, joilla on muita huonosti hallittuja sairauksia (esim. diabetes, sydämen vajaatoiminta).
- Krooninen munuaissairaus (BUN ja seerumin kreatiniini > 1,5 kertaa normaalin yläraja).
- Ruoansulatuskanavan motiliteettihäiriö tai aiemmin tehty laaja ohutsuolen resektio (yli puolet ohutsuolen pituudesta).
- Varfariinin tai hepariinin käyttö.
- Systeemisten immunomoduloivien lääkkeiden käyttö 4 viikon sisällä seulonnasta.
- Kaikkien tutkimustuotteiden käyttö 4 viikon sisällä seulonnasta.
- Kuume endoskopian aikana. Aiheet voidaan varata uudelleen myöhemmin, kun kuume on hävinnyt.
- Mikä tahansa muu kliininen tila tai aikaisempi hoito, joka tutkijan näkemyksen mukaan tekisi potilaan tutkimukseen sopimattoman tai kykenemättömäksi noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia. Tällaisia tiloja voivat olla, mutta niihin rajoittumatta, nykyinen tai äskettäinen katkaiseva, etenevä tai hallitsematon munuais-, maksa-, hematologinen, maha-suolikanavan, endokriininen, keuhko-, neurologinen tai aivosairaus.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Poikkileikkaus
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
HIV-positiivinen
HIV-positiiviset 10-14-vuotiaat ja 18-21-vuotiaat, jotka ottavat tenofoviiria antiretroviraalisessa hoito-ohjelmassaan.HIV-positiivisille henkilöille tehdään alemman tason endoskopia (erityisesti joko joustava sigmoidoskopia tai kolonoskopia) ja biopsiat kolorektaalisten kudosnäytteiden saamiseksi.
HIV-1-tasot ja tenofoviiritasot kudoksissa mitataan.
|
Alaendoskopia ja biopsiat (erityisesti joko kolonoskopia tai joustava sigmoidoskopia) sekä HIV-positiivisilla, jotka jo saavat suun kautta tenofoviiria, että HIV-negatiivisilla henkilöillä.
Biopsiat viedään laboratorioon HIV-1:n ja tenofoviirin lääkepitoisuuksien määrittämiseksi.
|
|
HIV negatiivinen
HIV-negatiiviset 10-14-vuotiaat ja 18-21-vuotiaat.
HIV-negatiivisille henkilöille tehdään alemman tason endoskopia (erityisesti joko joustava sigmoidoskopia tai kolonoskopia) ja biopsiat kolorektaalisten kudosnäytteiden saamiseksi.
Nämä kudosnäytteet esikäsitellään tenofoviirilla ja altistetaan laboratorio-HIV-1:lle.
|
Alaendoskopia ja biopsiat (erityisesti joko kolonoskopia tai joustava sigmoidoskopia) sekä HIV-positiivisilla, jotka jo saavat suun kautta tenofoviiria, että HIV-negatiivisilla henkilöillä.
Biopsiat viedään laboratorioon HIV-1:n ja tenofoviirin lääkepitoisuuksien määrittämiseksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Mittaa tenofoviirin (TFV) Cmax plasmassa (ng/ml) ja kudoksessa (ng/mg), tenofoviiridifosfaatin (TFV-DP) kudoksessa (fmol/mg) ja PBMC:n (fmol/miljoonaa), HIV:n kvantifioitu PCR (kopioita) /ml) kudoksesta ja plasmasta.
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
TFV- ja TFV-DP-lääkepitoisuuksien kvantifiointi LC-MS/MS:llä (nestekromatografia-massaspektrometria/massaspektrometria) ja HIV-1-viruskuormitus HIV-positiivisten nuorten kolorektaalisista biopsioista, plasmasta ja perifeerisen veren mononukleoiduista soluista (PBMC) . Mittaa TFV plasmasta (ng/ml) ja kudoksesta (ng/mg). Mittaa TFV-DP kudoksesta (fmol/mg) ja PBMC (fmol/miljoonaa). Mittaa HIV:n määrällinen PCR (kopioita/ml) kolorektaalisista biopsiakudoksista ja plasmasta. |
1 vuosi
|
|
määrittää ex vivo -tarttuvuusmääritys HIV-1 p24:llä (pg/ml) mitattuna HIV-negatiivisista biopsioista, joissa on R5 HIV-1BaL alhainen 10^2 TCID50 tai korkea 10^4 TCID50 pitoisuus
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Sen jälkeen, kun HIV-negatiivisista koehenkilöistä, joilla on joko alhainen (10^2 TCID50) tai korkea (10^4 TCID50) R5-HIV-BaL-titteri, on infektoitunut ex vivo suolistobiopsianäytteet, supernatantit kerätään 3-4 päivän välein HIV-1 p24:n varalta ( pg/ml) kvantifiointi ELISA:lla.
Tämä kvantifiointi arvioi viruksen replikaatiota biopsiakudoksissa.
|
1 vuosi
|
|
Arvioi erot kudosten tarttuvuuden suppressiossa (mitattuna HIV-1 p24:llä (pg/ml)) pienellä tenofoviiriannoksella esikäsiteltyjen nuorten ja vanhempien nuorten biopsioissa.
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Limakalvobiopsiat esikäsitellään pienellä annoksella tenofoviiria ex vivo.
Esikäsitellyt biopsiat infektoidaan sitten joko 10^2 TCID50:llä tai 10^4 TCID50 R5 HIV-1BaL:llä.
Supernatantit kerätään 3-4 päivän välein 14 päivän jakson aikana HIV-1 p24:n (pg/ml) suhteen ELISA:lla.
Kudosten tarttuvuuden prosentuaalinen suppressio biopsioissa arvioidaan ja sitä verrataan ikäryhmien välillä.
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Tenofoviirilääkkeen tehon mittaukset, jotka ennustavat lääketasoja (kudoksen TFV ng/mg, TFV-DP fmol/mg), jotka ovat tarpeen 50 %, 90 %, 95 % HIV-1 p24 -biopsian (pg/ml) suppressoimiseksi (EC50,90,95) ) lasketaan interpoloimalla annosvastekäyrä.
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Sue McDiarmid, MD, University of California, Los Angeles, Departments of Pediatrics and Surgery
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- UL1TR000124-1955
- UL1TR000124 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .