Relation entre le ténofovir et la suppression du VIH-1 dans les tissus ex vivo chez les adolescents
Relation dose-réponse du ténofovir avec la suppression du VIH-1 dans un modèle ex vivo d'infectibilité tissulaire chez les adolescents
Les microbicides sont des médicaments topiques qui peuvent prévenir l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). La médecine microbicide n'a pas encore été étudiée chez les adolescents, un groupe clé qui est infecté par le VIH partout dans le monde. D'après des recherches antérieures, nous savons qu'à différents âges, les gens subissent des changements liés à l'âge dans leur corps qui peuvent entraîner des différences dans la façon dont ils traitent les médicaments. Dans cette étude, des échantillons de tissus intestinaux (ou biopsies intestinales) de 12 volontaires séronégatifs seront prélevés. Ces morceaux de tissu seront infectés par le VIH en laboratoire pour développer un modèle qui pourra être utilisé pour tester certains médicaments contre l'infection par le VIH. Nous pouvons utiliser ce tissu pour tester un médicament appelé ténofovir contre l'infection par le VIH. Nous déterminerons si ce médicament peut réduire l'infection par le VIH dans les biopsies intestinales. Dans cette étude, nous mesurerons également les niveaux de VIH et les niveaux de ténofovir dans des échantillons d'intestin et de sang chez 12 personnes qui prennent déjà ce médicament. Cette information peut déterminer si les niveaux de médicament trouvés dans l'intestin peuvent le protéger du VIH. Les résultats peuvent être comparés à d'autres groupes d'âge d'adolescents et d'adultes. Les sujets subiront une procédure courante appelée endoscopie inférieure (il peut s'agir d'une coloscopie ou d'une sigmoïdoscopie flexible) pour obtenir des échantillons de biopsie intestinale.
L'hypothèse centrale est que les profils médicamenteux tissulaires du ténofovir (TFV) et de son composant actif, le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF), et l'infectiosité tissulaire varient entre les adolescents plus jeunes (10-14 ans) et les adolescents plus âgés (18-21 ans), et qui diffèrent tous deux des adultes (>21 ans). Plus précisément, les jeunes adolescents séropositifs auront des taux de ténofovir tissulaire inférieurs à ceux des adolescents et adultes séropositifs plus âgés, en fonction de l'âge. De plus, les biopsies d'adolescents séronégatifs plus jeunes auront : 1) des taux d'infection plus élevés que les biopsies d'adolescents séronégatifs plus âgés infectés par une dose de virus plus faible ; et 2) un pourcentage plus faible de suppression de l'infectiosité des tissus par rapport aux biopsies d'adolescents séronégatifs plus âgés utilisant du ténofovir à faible dose.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095
- UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Âge >/= 10 ans et </= 14 ans et âge </= 18 ans et </= 21 ans.
- Disposé et capable de communiquer en anglais.
- Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit ou un consentement pour participer à l'étude (le cas échéant, le parent/tuteur doit donner son consentement).
- Disposé et capable de fournir des informations adéquates à des fins de localisation.
- Comprendre et accepter les exigences locales en matière de déclaration des infections sexuellement transmissibles (IST).
- VIH négatif ou positif comme documenté dans les tests sérologiques antérieurs ou par rapport, et disposé à subir un nouveau test de dépistage du VIH.
- Volonté et capable de ne pas prendre d'aspirine, de médicaments contenant de l'aspirine ou d'anti-inflammatoires non stéroïdiens pendant au moins 72 heures avant et 72 heures après la sigmoïdoscopie flexible.
- Toutes les patientes en âge de procréer (après la ménarche) doivent être disposées à subir un test de grossesse urinaire lors du dépistage.
- Doit être en bonne santé générale, y compris une fonction rénale normale.
- Les sujets de moins de 18 ans doivent être programmés pour une coloscopie cliniquement indiquée ou une sigmoïdoscopie flexible avec biopsies.
Participants séropositifs uniquement (Objectif 1) :
- Doit avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) du VIH récente documentée au cours des 6 à 12 derniers mois par un rapport verbal
- Doit avoir du ténofovir dans le régime de cART chronique (>/= 1 mois).
- Être soi-disant conforme.
- Cellules T CD4 > 250/cmm
Critère d'exclusion:
- Antécédents connus de maladie inflammatoire de l'intestin.
- Anomalies de la muqueuse colorectale ou symptôme(s) colorectal significatif(s) qui, de l'avis du clinicien, représentent une contre-indication à la biopsie (y compris, mais sans s'y limiter, la présence de toute blessure non résolue, état inflammatoire de la muqueuse locale et présence d'hémorroïdes externes symptomatiques ).
- Preuve de toute infection entérique connue au moment de la visite d'étude.
Symptômes signalés par le participant et/ou diagnostic clinique ou de laboratoire d'infection rectale active et symptomatique (gonorrhée, Chlamydia, syphilis, VHS périnéal cliniquement actif).
- Remarque : Autoriser un nouveau dépistage après un traitement documenté (30 jours) dans les cas de gonorrhée/chlamydia (GC/CT) identifiés lors du dépistage.
- Grossesse.
- Sujets avec d'autres conditions médicales mal contrôlées (par ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive).
- Maladie rénale chronique (BUN et créatinine sérique > 1,5 fois la limite supérieure normale).
- Antécédents ou présence d'altération de la motilité gastro-intestinale, ou antécédents de résection étendue de l'intestin grêle (plus de la moitié de la longueur de l'intestin grêle).
- Utilisation de warfarine ou d'héparine.
- Utilisation de médicaments immunomodulateurs systémiques dans les 4 semaines suivant le dépistage.
- Utilisation de tout produit expérimental dans les 4 semaines suivant le dépistage.
- Fièvre au moment de l'endoscopie. Les sujets peuvent être reprogrammés ultérieurement après la disparition de la fièvre.
- Toute autre condition clinique ou traitement antérieur qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à l'étude ou incapable de se conformer aux exigences de l'étude. Ces conditions peuvent inclure, mais sans s'y limiter, des antécédents actuels ou récents de maladie rénale, hépatique, hématologique, gastro-intestinale, endocrinienne, pulmonaire, neurologique ou cérébrale sévère, progressive ou incontrôlée.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Modèles d'observation: Cohorte
- Perspectives temporelles: Transversale
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Séropositif
Sujets séropositifs âgés de 10 à 14 ans et de 18 à 21 ans prenant du ténofovir dans leur traitement antirétroviral. Les sujets séropositifs subiront une endoscopie inférieure (en particulier une sigmoïdoscopie flexible ou une coloscopie) avec des biopsies pour obtenir des échantillons de tissu colorectal.
Les taux de VIH-1 et de ténofovir dans les tissus seront mesurés.
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Endoscopie inférieure avec biopsies (en particulier coloscopie ou sigmoïdoscopie flexible) chez les sujets séropositifs déjà sous ténofovir oral, ainsi que chez les sujets séronégatifs.
Des biopsies seront apportées au laboratoire pour la quantification du VIH-1 et des niveaux de ténofovir.
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VIH négatif
Sujets séronégatifs âgés de 10 à 14 ans et de 18 à 21 ans.
Les sujets séronégatifs subiront une endoscopie inférieure (en particulier une sigmoïdoscopie flexible ou une coloscopie) avec des biopsies pour obtenir des échantillons de tissus colorectaux.
Ces échantillons de tissus seront prétraités avec du ténofovir et testés avec le VIH-1 de laboratoire.
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Endoscopie inférieure avec biopsies (en particulier coloscopie ou sigmoïdoscopie flexible) chez les sujets séropositifs déjà sous ténofovir oral, ainsi que chez les sujets séronégatifs.
Des biopsies seront apportées au laboratoire pour la quantification du VIH-1 et des niveaux de ténofovir.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Mesurer la Cmax du ténofovir (TFV) dans le plasma (ng/ml) et les tissus (ng/mg), le ténofovir-diphosphate (TFV-DP) dans les tissus (fmol/mg) et les PBMC (fmol/million), la PCR quantifiée du VIH (copies /ml) à partir de tissus et de plasma.
Délai: 1 année
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Quantification des concentrations de médicaments TFV et TFV-DP par LC-MS/MS (Chromatographie liquide-spectrométrie de masse/spectrométrie de masse) et de la charge virale du VIH-1 dans les biopsies colorectales, le plasma et les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) d'adolescents séropositifs . Mesurer le TFV dans le plasma (ng/ml) et les tissus (ng/mg). Mesurez le TFV-DP dans les tissus (fmol/mg) et les PBMC (fmol/million). Mesurer la PCR quantifiée du VIH (copies/ml) à partir de tissus et de plasma de biopsie colorectale. |
1 année
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établir un test d'infectibilité ex vivo tel que mesuré par le VIH-1 p24 (pg/ml) dans des biopsies VIH-négatives infectées par R5 VIH-1BaL faible 10^2 TCID50 ou haute 10^4 TCID50 concentration
Délai: 1 année
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Après avoir infecté des échantillons de biopsie intestinale ex vivo de sujets séronégatifs avec un titre faible (10 ^ 2 TCID50) ou élevé (10 ^ 4 TCID50) de R5 HIV-BaL), les surnageants seront collectés tous les 3-4 jours pour le VIH-1 p24 ( pg/ml) quantification par ELISA.
Cette quantification évaluera la réplication virale dans les tissus de biopsie.
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1 année
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Évaluer les différences de pourcentage de suppression de l'infectiosité tissulaire (mesurée par le VIH-1 p24 (pg/ml)) dans les biopsies d'adolescents plus jeunes et plus âgés prétraités avec du ténofovir à faible dose.
Délai: 1 année
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Les biopsies muqueuses seront prétraitées ex vivo avec du ténofovir à faible dose.
Les biopsies prétraitées seront ensuite infectées soit par 10^2 TCID50 soit par 10^4 TCID50 R5 HIV-1BaL.
Les surnageants seront collectés tous les 3-4 jours sur une période de 14 jours pour le VIH-1 p24 (pg/ml) par ELISA.
Le pourcentage de suppression de l'infectiosité des tissus dans les biopsies sera évalué et comparé entre les groupes d'âge.
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1 année
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Mesures de l'efficacité du médicament ténofovir prédisant les niveaux de médicament (TFV tissulaire ng/mg, TFV-DP fmol/mg) nécessaires pour supprimer 50 %, 90 %, 95 % de la biopsie VIH-1 p24 (pg/ml) (EC50,90,95 ) sera calculé par interpolation de la courbe dose-réponse.
Délai: 1 année
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1 année
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Sue McDiarmid, MD, University of California, Los Angeles, Departments of Pediatrics and Surgery
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections par virus à ARN
- Maladies virales
- Infections
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies transmissibles
- Maladies sexuellement transmissibles, virales
- Maladies sexuellement transmissibles
- Infections à lentivirus
- Infections à rétroviridae
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies du système immunitaire
- Maladies à virus lents
- Infections à VIH
- Syndrome immunodéficitaire acquis
Autres numéros d'identification d'étude
- UL1TR000124-1955
- UL1TR000124 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
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