Relação do tenofovir com a supressão do HIV-1 no tecido ex vivo em adolescentes
Relação Dose-Resposta do Tenofovir com a Supressão do HIV-1 em Modelo Ex Vivo de Infectibilidade Tecidual em Adolescentes
Os microbicidas são medicamentos tópicos que podem prevenir a infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). A medicina microbicida ainda não foi estudada em adolescentes, um grupo-chave que está sendo infectado pelo HIV em todo o mundo. A partir de pesquisas anteriores, sabemos que em diferentes idades as pessoas experimentam mudanças relacionadas à idade em seus corpos que podem causar diferenças na forma como processam os medicamentos. Neste estudo, amostras de tecido intestinal (ou biópsias intestinais) de 12 voluntários HIV negativos serão coletadas. Esses pedaços de tecido serão infectados com HIV em laboratório para desenvolver um modelo que possa ser usado para testar certos medicamentos contra a infecção pelo HIV. Podemos usar esse tecido para testar uma droga chamada tenofovir contra a infecção pelo HIV. Vamos determinar se esta droga pode diminuir a infecção pelo HIV nas biópsias intestinais. Neste estudo, também mediremos os níveis de HIV e os níveis de tenofovir no intestino e em amostras de sangue em 12 pessoas que já estão tomando este medicamento. Esta informação pode determinar se os níveis de droga encontrados no intestino podem protegê-lo do HIV. Os resultados podem ser comparados a outras faixas etárias de adolescentes e adultos. Os indivíduos serão submetidos a um procedimento comum chamado endoscopia inferior (que pode ser uma colonoscopia ou uma sigmoidoscopia flexível) para obter amostras de biópsia intestinal.
A hipótese central é que os perfis teciduais de tenofovir (TFV) e seu componente ativo, tenofovir disoproxil fumarato (TDF), e a infectabilidade tecidual variam entre adolescentes mais jovens (10-14 anos) versus adolescentes mais velhos (18-21 anos) e que ambos diferem dos adultos (>21 anos). Especificamente, adolescentes HIV positivos mais jovens terão níveis mais baixos de tenofovir tecidual em comparação com adolescentes HIV positivos mais velhos e adultos de maneira dependente da idade. Além disso, biópsias de adolescentes HIV negativos mais jovens terão: 1) taxas mais altas de infecção em comparação com biópsias de adolescentes HIV negativos mais velhos infectados com uma dose menor de vírus; e 2) menor percentual de supressão da infecciosidade do tecido em comparação com biópsias de adolescentes HIV negativos mais velhos usando baixa dose de tenofovir.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade >/= 10 anos e </= 14 anos e idade </= 18 anos e </= 21 anos.
- Disposto e capaz de se comunicar em inglês.
- Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito ou consentimento para participar do estudo (quando necessário, os pais/responsáveis devem fornecer consentimento).
- Disposto e capaz de fornecer informações adequadas para fins de localização.
- Entenda e concorde com os requisitos locais de notificação de infecções sexualmente transmissíveis (DST).
- HIV negativo ou positivo, conforme documentado em teste sorológico anterior ou por relatório, e disposto a repetir o teste de HIV.
- Disposto e capaz de não tomar aspirina, qualquer medicamento contendo aspirina ou anti-inflamatórios não esteróides por pelo menos 72 horas antes e 72 horas após a sigmoidoscopia flexível.
- Todas as pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (pós-menarca) devem estar dispostas a realizar testes de gravidez na urina durante a triagem.
- Deve estar em boa saúde geral, incluindo função renal normal.
- Indivíduos com menos de 18 anos devem ser agendados para uma colonoscopia clinicamente indicada ou sigmoidoscopia flexível com biópsias.
Somente participantes HIV positivos (objetivo 1):
- Deve ter reação em cadeia da polimerase (PCR) recente do HIV documentada nos últimos 6-12 meses por relatório verbal
- Deve ter tenofovir em esquema crônico de cART (>/= 1 mês).
- Esteja supostamente em conformidade.
- Células T CD4 >250/cmm
Critério de exclusão:
- História conhecida de doença inflamatória intestinal.
- Anormalidades da mucosa colorretal ou sintoma(s) colorretal significativo(s) que, na opinião do médico, representam uma contraindicação à biópsia (incluindo, entre outros, a presença de qualquer lesão não resolvida, condição inflamatória da mucosa local e presença de hemorróidas externas sintomáticas ).
- Evidência de qualquer infecção entérica conhecida no momento da visita do estudo.
Sintomas relatados pelo participante e/ou diagnóstico clínico ou laboratorial de infecção retal ativa e sintomática (gonorreia, clamídia, sífilis, HSV perineal clinicamente ativo).
- Nota: Permitir uma nova triagem após o tratamento documentado (30 dias) em casos de gonorreia/clamídia (GC/CT) identificados na triagem.
- Gravidez.
- Indivíduos com outras condições médicas mal controladas (p. diabetes, insuficiência cardíaca congestiva).
- Doença renal crônica (BUN e creatinina sérica >1,5 vezes o limite superior da normalidade).
- História ou presença de motilidade gastrointestinal prejudicada ou história de extensa ressecção do intestino delgado (mais da metade do comprimento do intestino delgado).
- Uso de varfarina ou heparina.
- Uso de medicamentos imunomoduladores sistêmicos dentro de 4 semanas após a triagem.
- Uso de qualquer produto experimental dentro de 4 semanas após a triagem.
- Febre no momento da endoscopia. Os participantes podem ser reagendados posteriormente, após o desaparecimento da febre.
- Qualquer outra condição clínica ou terapia anterior que, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para o estudo ou incapaz de cumprir os requisitos do estudo. Tais condições podem incluir, mas não estão limitadas a, histórico atual ou recente de doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica ou cerebral grave, progressiva ou descontrolada.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Transversal
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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HIV positivo
Indivíduos HIV positivos de 10 a 14 anos e de 18 a 21 anos tomando tenofovir em seu regime antirretroviral. Indivíduos HIV positivos serão submetidos a endoscopia digestiva baixa (especificamente sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia) com biópsias para obter amostras de tecido colorretal.
Os níveis de HIV-1 e os níveis de tenofovir no tecido serão medidos.
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Endoscopia digestiva baixa com biópsias (especificamente colonoscopia ou sigmoidoscopia flexível) em indivíduos HIV-positivos já em uso de tenofovir oral, bem como em indivíduos HIV-negativos.
As biópsias serão levadas ao laboratório para quantificação do HIV-1 e dos níveis do fármaco tenofovir.
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HIV negativo
Indivíduos HIV negativos de 10 a 14 anos e de 18 a 21 anos.
Indivíduos HIV negativos serão submetidos a endoscopia inferior (especificamente sigmoidoscopia flexível ou colonoscopia) com biópsias para obter amostras de tecido colorretal.
Essas amostras de tecido serão pré-tratadas com tenofovir e testadas com HIV-1 laboratorial.
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Endoscopia digestiva baixa com biópsias (especificamente colonoscopia ou sigmoidoscopia flexível) em indivíduos HIV-positivos já em uso de tenofovir oral, bem como em indivíduos HIV-negativos.
As biópsias serão levadas ao laboratório para quantificação do HIV-1 e dos níveis do fármaco tenofovir.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medir Cmax de tenofovir (TFV) no plasma (ng/ml) e tecido (ng/mg), tenofovir-difosfato (TFV-DP) no tecido (fmol/mg) e PBMC (fmol/milhão), PCR quantificado pelo HIV (cópias /ml) de tecido e plasma.
Prazo: 1 ano
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Quantificação das concentrações de drogas TFV e TFV-DP por LC-MS/MS (Cromatografia líquida-espectrometria de massa/espectrometria de massa) e carga viral de HIV-1 em biópsias colorretais, plasma e células mononucleadas de sangue periférico (PBMC) de adolescentes HIV positivos . Meça o TFV no plasma (ng/ml) e tecido (ng/mg). Medir TFV-DP no tecido (fmol/mg) e PBMC (fmol/milhão). Meça a PCR quantificada para HIV (cópias/ml) de tecidos e plasma de biópsia colorretal. |
1 ano
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estabelecer ensaio de infecciosidade ex vivo medido por HIV-1 p24 (pg/ml) em biópsias HIV negativas infectadas com R5 HIV-1BaL baixa concentração de 10^2 TCID50 ou alta concentração de 10^4 TCID50
Prazo: 1 ano
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Depois de infectar amostras de biópsia intestinal ex vivo de indivíduos HIV negativos com título baixo (10^2 TCID50) ou alto (10^4 TCID50) de R5 HIV-BaL), os sobrenadantes serão coletados a cada 3-4 dias para HIV-1 p24 ( pg/ml) quantificação por ELISA.
Essa quantificação avaliará a replicação viral em tecidos de biópsia.
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1 ano
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Avaliar as diferenças na porcentagem de supressão da infecciosidade tecidual (medida por HIV-1 p24 (pg/ml)) em biópsias de adolescentes mais jovens versus adolescentes mais velhos pré-tratados com baixa dose de tenofovir.
Prazo: 1 ano
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As biópsias da mucosa serão pré-tratadas com baixa dose de tenofovir ex vivo.
As biópsias pré-tratadas serão então infectadas com 10^2 TCID50 ou 10^4 TCID50 R5 HIV-1BaL.
Os sobrenadantes serão coletados a cada 3-4 dias durante um período de 14 dias para HIV-1 p24 (pg/ml) por ELISA.
O percentual de supressão da infectividade tecidual em biópsias será avaliado e comparado entre as faixas etárias.
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1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Medidas da eficácia do medicamento tenofovir predizendo os níveis do medicamento (tecido TFV ng/mg, TFV-DP fmol/mg) necessários para suprimir 50%, 90%, 95% da biópsia HIV-1 p24 (pg/ml) (EC50,90,95 ) será calculado por interpolação da curva dose-resposta.
Prazo: 1 ano
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Sue McDiarmid, MD, University of California, Los Angeles, Departments of Pediatrics and Surgery
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Infecções
- Infecções transmitidas pelo sangue
- Doenças Transmissíveis
- Doenças Sexualmente Transmissíveis, Virais
- Doenças Sexualmente Transmissíveis
- Infecções por Lentivírus
- Infecções por Retroviridae
- Síndromes de Deficiência Imunológica
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças de Vírus Lento
- Infecções por HIV
- Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
Outros números de identificação do estudo
- UL1TR000124-1955
- UL1TR000124 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
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