Relatie van Tenofovir met HIV-1-onderdrukking in ex vivo weefsel bij adolescenten
Dosis-responsrelatie van Tenofovir met HIV-1-onderdrukking in ex vivo model van weefselbesmettelijkheid bij adolescenten
Microbiciden zijn actuele geneesmiddelen die infectie door het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) kunnen voorkomen. Microbicide-geneeskunde moet nog worden bestudeerd bij adolescenten, een belangrijke groep die overal ter wereld besmet raakt met HIV. Uit eerder onderzoek weten we dat mensen op verschillende leeftijden leeftijdsgerelateerde veranderingen in hun lichaam ervaren die verschillen kunnen veroorzaken in de manier waarop ze medicijnen verwerken. In deze studie zullen darmweefselmonsters (of darmbiopten) van 12 hiv-negatieve vrijwilligers worden verzameld. Deze stukjes weefsel worden in het laboratorium geïnfecteerd met hiv om een model te ontwikkelen waarmee bepaalde medicijnen kunnen worden getest tegen de hiv-infectie. We kunnen dit weefsel gebruiken om een medicijn genaamd tenofovir te testen tegen HIV-infectie. We zullen bepalen of dit medicijn de hiv-infectie in de darmbiopten kan verminderen. In deze studie zullen we ook de hiv-spiegels en de tenofovirspiegels meten in darm- en bloedmonsters bij 12 mensen die dit medicijn al gebruiken. Deze informatie kan bepalen of niveaus van medicijnen die in de darm worden aangetroffen, deze kunnen beschermen tegen HIV. De resultaten kunnen worden vergeleken met andere leeftijdsgroepen van adolescenten en volwassenen. Proefpersonen ondergaan een gebruikelijke procedure, een lagere endoscopie genaamd (dit kan een colonoscopie of een flexibele sigmoïdoscopie zijn) om darmbiopsiemonsters te verkrijgen.
De centrale hypothese is dat weefselgeneesmiddelprofielen van tenofovir (TFV) en zijn actieve component, tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF), en weefselinfecteerbaarheid variëren tussen jongere (10-14 jaar oud) versus oudere adolescenten (18-21 jaar oud), en die beide verschillen van volwassenen (>21 jaar). Met name jongere hiv-positieve adolescenten zullen op een leeftijdsafhankelijke manier lagere niveaus van weefsel tenofovir hebben in vergelijking met oudere hiv-positieve adolescenten en volwassenen. Bovendien zullen biopsieën van jongere hiv-negatieve adolescenten: 1) hogere infectiepercentages hebben in vergelijking met biopsieën van oudere hiv-negatieve adolescenten die zijn geïnfecteerd met een lagere dosis virus; en 2) lager percentage onderdrukking van weefselbesmettelijkheid in vergelijking met biopsieën van oudere hiv-negatieve adolescenten die een lage dosis tenofovir gebruikten.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90095
- UCLA Clinical and Translational Research Center (CTRC)
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd >/= 10 jaar en </= 14 jaar en leeftijd </= 18 jaar en </= 21 jaar.
- Bereid en in staat om in het Engels te communiceren.
- Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming of instemming te geven om deel te nemen aan het onderzoek (indien vereist, moet ouder/voogd toestemming geven).
- Bereid en in staat om adequate informatie te verstrekken voor locatordoeleinden.
- Begrijp en ga akkoord met lokale meldingsvereisten voor seksueel overdraagbare aandoeningen (soa's).
- HIV-negatief of -positief zoals gedocumenteerd in eerdere serologische tests of per rapport, en bereid om herhaalde HIV-tests te ondergaan.
- Bereid en in staat om gedurende ten minste 72 uur vóór en 72 uur na flexibele sigmoïdoscopie geen aspirine, aspirine-bevattende medicijnen of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen in te nemen.
- Alle vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (postmenarche) moeten bereid zijn om bij de screening een zwangerschapstest in de urine te ondergaan.
- Moet over het algemeen in goede gezondheid verkeren, inclusief een normale nierfunctie.
- Proefpersonen <18 jaar oud moeten worden ingepland voor een klinisch geïndiceerde colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie met biopsieën.
Alleen hiv-positieve deelnemers (doel 1):
- Moet recente HIV-polymerasekettingreactie (PCR) hebben die in de afgelopen 6-12 maanden is gedocumenteerd door middel van een mondeling rapport
- Moet tenofovir hebben in chronisch cART-regime (>/= 1 maand).
- Wees naar verluidt compliant.
- CD4 T-cellen >250/cmm
Uitsluitingscriteria:
- Bekende geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen.
- Afwijkingen van het colorectale slijmvlies, of significante colorectale symptomen die naar de mening van de arts een contra-indicatie vormen voor biopsie (inclusief maar niet beperkt tot de aanwezigheid van een onopgeloste verwonding, ontstekingsaandoening van het lokale slijmvlies en de aanwezigheid van symptomatische uitwendige aambeien ).
- Bewijs van een bekende darminfectie op het moment van het studiebezoek.
Door de deelnemer gerapporteerde symptomen en/of klinische of laboratoriumdiagnose van actieve en symptomatische rectale infectie (gonorroe, chlamydia, syfilis, klinisch actieve perineale HSV).
- Opmerking: Sta één herscreening toe na gedocumenteerde behandeling (30 dagen) in gevallen van gonorroe/chlamydia (GC/CT) die bij de screening zijn vastgesteld.
- Zwangerschap.
- Proefpersonen met andere slecht gecontroleerde medische aandoeningen (bijv. diabetes, congestief hartfalen).
- Chronische nierziekte (BUN en serumcreatinine >1,5 keer de bovengrens van normaal).
- Geschiedenis of aanwezigheid van verminderde gastro-intestinale motiliteit, of geschiedenis van uitgebreide dunne darmresectie (meer dan de helft van de lengte van de dunne darm).
- Gebruik van warfarine of heparine.
- Gebruik van systemische immunomodulerende medicatie binnen 4 weken na screening.
- Gebruik van onderzoeksproducten binnen 4 weken na screening.
- Koorts op het moment van endoscopie. Onderwerpen kunnen op een later tijdstip opnieuw worden ingepland nadat de koorts is verdwenen.
- Elke andere klinische aandoening of eerdere therapie die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor het onderzoek of niet in staat zou zijn om aan de onderzoeksvereisten te voldoen. Dergelijke aandoeningen kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, huidige of recente geschiedenis van ernstige, progressieve of ongecontroleerde nier-, lever-, hematologische, gastro-intestinale, endocriene, long-, neurologische of cerebrale aandoeningen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Observatiemodellen: Cohort
- Tijdsperspectieven: Dwarsdoorsnede
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Hiv-positief
Hiv-positieve proefpersonen van 10-14 jaar oud en 18-21 jaar oud die tenofovir gebruiken in hun antiretrovirale regime. Hiv-positieve proefpersonen zullen een lagere endoscopie ondergaan (met name flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie) met biopsieën om colorectale weefselmonsters te verkrijgen.
HIV-1-niveaus en tenofovir-niveaus in weefsel zullen worden gemeten.
|
Lagere endoscopie met biopsieën (in het bijzonder colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie) bij zowel hiv-positieve proefpersonen die al orale tenofovir gebruiken, als hiv-negatieve proefpersonen.
Biopsieën zullen naar het laboratorium worden gebracht voor kwantificering van HIV-1 en geneesmiddelniveaus van tenofovir.
|
|
Hiv-negatief
HIV-negatieve proefpersonen van 10-14 jaar en 18-21 jaar oud.
HIV-negatieve proefpersonen ondergaan een lagere endoscopie (met name flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie) met biopsieën om colorectale weefselmonsters te verkrijgen.
Deze weefselmonsters zullen worden voorbehandeld met tenofovir en worden geprovoceerd met HIV-1 in het laboratorium.
|
Lagere endoscopie met biopsieën (in het bijzonder colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie) bij zowel hiv-positieve proefpersonen die al orale tenofovir gebruiken, als hiv-negatieve proefpersonen.
Biopsieën zullen naar het laboratorium worden gebracht voor kwantificering van HIV-1 en geneesmiddelniveaus van tenofovir.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Meet de Cmax van tenofovir (TFV) in plasma (ng/ml) en weefsel (ng/mg), tenofovirdifosfaat (TFV-DP) in weefsel (fmol/mg) en PBMC (fmol/miljoen), HIV-gekwantificeerde PCR (kopieën /ml) uit weefsel en plasma.
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Kwantificering van TFV- en TFV-DP-geneesmiddelconcentraties door LC-MS/MS (vloeistofchromatografie-massaspectrometrie/massaspectrometrie) en hiv-1-virale belasting in colorectale biopsieën, plasma en perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) van hiv-positieve adolescenten . Meet TFV in plasma (ng/ml) en weefsel (ng/mg). Meet TFV-DP in weefsel (fmol/mg) en PBMC (fmol/miljoen). Meet HIV-gekwantificeerde PCR (kopieën/ml) van colorectale biopsieweefsels en plasma. |
1 jaar
|
|
stel een ex vivo infecteerbaarheidstest op zoals gemeten met HIV-1 p24 (pg/ml) in HIV-negatieve biopsieën die zijn geïnfecteerd met R5 HIV-1BaL laag 10^2 TCID50 of hoog 10^4 TCID50 concentratie
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Na het ex vivo infecteren van darmbiopsiemonsters van HIV-negatieve proefpersonen met een lage (10^2 TCID50) of hoge (10^4 TCID50) titer van R5 HIV-BaL), zullen supernatanten elke 3-4 dagen worden verzameld voor HIV-1 p24 ( pg/ml) kwantificering door ELISA.
Deze kwantificering zal de virale replicatie in biopsieweefsels beoordelen.
|
1 jaar
|
|
Beoordeel verschillen in procentuele onderdrukking van weefselinfectiviteit (gemeten aan de hand van HIV-1 p24 (pg/ml)) in biopsieën van jongere versus oudere adolescenten die zijn voorbehandeld met een lage dosis tenofovir.
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Mucosale biopsieën zullen ex vivo worden voorbehandeld met een lage dosis tenofovir.
Voorbehandelde biopsieën worden vervolgens geïnfecteerd met 10^2 TCID50 of 10^4 TCID50 R5 HIV-1BaL.
Supernatanten zullen elke 3-4 dagen worden verzameld gedurende een periode van 14 dagen voor HIV-1 p24 (pg/ml) door middel van ELISA.
Percentage onderdrukking van weefselbesmettelijkheid in biopsieën zal worden beoordeeld en vergeleken tussen leeftijdsgroepen.
|
1 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Maatregelen van de werkzaamheid van tenofovir-geneesmiddel die geneesmiddelniveaus voorspellen (weefsel TFV ng/mg, TFV-DP fmol/mg) die nodig zijn om 50%, 90%, 95% van biopsie HIV-1 p24 (pg/ml) te onderdrukken (EC50,90,95 ) wordt berekend door interpolatie van de dosis-responscurve.
Tijdsspanne: 1 jaar
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Sue McDiarmid, MD, University of California, Los Angeles, Departments of Pediatrics and Surgery
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- RNA-virusinfecties
- Virusziekten
- Infecties
- Door bloed overgedragen infecties
- Overdraagbare ziekten
- Seksueel overdraagbare aandoeningen, viraal
- Seksueel overdraagbare aandoeningen
- Lentivirus-infecties
- Retroviridae-infecties
- Immunologische deficiëntie syndromen
- Ziekten van het immuunsysteem
- Langzame virusziekten
- HIV-infecties
- Verworven Immunodeficiëntie Syndroom
Andere studie-ID-nummers
- UL1TR000124-1955
- UL1TR000124 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .