Vaiheen 1B kliininen tutkimus trametinib plus digoksiinista potilailla, joilla on ei-leikkauskelpoinen tai metastaattinen BRAF-villityypin melanooma
Tutkimus on prospektiivinen, yksihaarainen, yhden paikan terapeuttinen tutkimus trametinibin ja digoksiinin yhdistelmästä edenneen melanooman hoitoon. päätepisteitä ovat toksisuudet, jotka on arvioitu nCi CTCae v4.1:llä ensimmäisten 8 viikon aikana, ReCiST v1.1 -kriteereillä 8 viikon välein skannauksilla ja tutkimuksilla mitatut vasteet, kasvaimen herkkyys lääkeyhdistelmälle, joka on kvantifioitu kasvaimen regressioilla nSG-hiirissä, ja vasteen korrelaatiot kasvaimen herkkyyden, BRaF-tilan, MaPK-inhibiittorialtistushistorian ja kasvaimen natriumpumpun ilmentymisen kanssa.
Hoito Annostus ja antotapa
Tutkimuslääkkeet:
- Trametinibi (2 mg) annetaan suun kautta päivittäin.
- Digoksiinia (0,25 mg) annetaan suun kautta päivittäin.
8 viikon syklissä hoidon kesto voi kestää 8-104 viikkoa.
päätepisteitä
- Toksisuudet arvioidaan nCi:n CTCae v4.1 -toksisuuskriteerien avulla. DLT:t määritellään tutkimushoidon 8 ensimmäisen viikon aikana kokeneiden lääkkeisiin liittyvien (ehkä tai todennäköisesti) 3–5 haittatapahtumien määrän perusteella. MTD ylittyy, jos yli 20 % tutkimuksessa olevista potilaista kokee DLT:tä.
- Vastaukset mitataan ReCiST v1.1:llä 8 viikon välein. Vasteen kesto määritellään ajaksi ensimmäisestä dokumentoidusta vasteesta taudin etenemiseen. PFS on aika hoidosta taudin etenemiseen.
- Potilaan kasvaimen herkkyys lääkeyhdistelmälle kvantifioidaan subkutaanisesti todetun tuumorin kasvun eston määrällä nSG-hiirissä 5 päivää/viikko lääkkeiden oraalisella letkulla.
- Kasvaimen nRaS-status määritetään kasvain-Dna-uutolla, eksonien PCR-amplifikaatiolla ja nRaS:n Sanger-sekvensoinnilla.
- Aikaisempien MaPK-inhibiittorihoitojen historia dokumentoi MeK-inhibiittorialtistukset.
- Natriumpumpun alayksikön ilmentyminen analysoidaan esikäsittelyä kasvaimen immunohistokemialla ja kvalitatiivisella 0 - 3+ -luokitusjärjestelmällä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Ensisijaiset tavoitteet:
- Kuvaamaan toksisuuksia ja arvioimaan annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) esiintymistiheyttä digoksiinin ja trametinibin kanssa edenneillä melanoomapotilailla ja arvioimaan DLT:iden esiintymistiheyttä.
- Digoksiinin ja trametinibin vastenopeuden, vasteen keston ja etenemisvapaan eloonjäämisen (PFS) mittaamiseksi pitkälle edenneessä melanoomassa.
Toissijaiset tavoitteet:
- Korreloida NSG-ksenograftin herkkyys lääkeyhdistelmään kliinisen vasteen kanssa samalla potilaalla.
- Vertailla vasteprosentteja MAPK-inhibiittoria ei ole saaneilla potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa ja NRAS-mutanttia villityypin potilaisiin ja natriumpumpun 3 alayksikön korkean kasvaimen ilmentymiseen verrattuna matalan kasvaimen ilmentymisen potilaisiin.
Perustelut: Perustettuaan soluviljely- ja ksenograftijärjestelmät potilaiden melanoomanäytteiden tutkimista varten tutkijat pystyivät kasvattamaan kasvaimia in vitro ja in vivo yksittäisistä soluista ja havaitsivat korrelaation kasvaimen metastaattisen käyttäytymisen välillä immuunipuutteisilla hiirillä ja potilailla. Äskettäin he ovat laajentaneet kokeita tutkimaan melanooman herkkyyttä uusille yhdisteille. FDA:n hyväksymien lääkkeiden seulonnassa he löysivät useita kardenolideja, mukaan lukien digoksiini, jotka toistettavasti osoittivat suurempaa myrkyllisyyttä ihmisen primaarisille melanoomille verrattuna useisiin normaaleihin ihmissoluihin. Sitten he tutkivat kasvainten vastaista tehoa ihmisen primaarisia melanoomeja vastaan, jotka kasvavat in vivo ksenografteina. Vaikka trametinibi, vemurafenibi ja digoksiini ja digitoksiini yksittäin hidastivat ihmisen melanooman ksenograftien kasvua, ne eivät aiheuttaneet kasvaimen regressiota. Digoksiinin tai digitoksiinin ja trametinibin yhdistelmä aiheutti kuitenkin merkittävän kasvaimen regression käyttämällä melanoomaa, joka oli saatu useilta potilailta, joista osalla oli BRAF-mutaatioita ja joillain ilman. Vaikutukset olivat dramaattisesti paremmat kuin trametinibi, digoksiini, digitoksiini tai vemurafenibi yksinään. Yhdistelmän tehossa ei havaittu eroa BRAF-mutantti- ja BRAF-villityypin näytteissä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Yhdysvallat, 75390
- UT Southwestern Medical Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
1. Ei-leikkauskelpoisen tai metastaattisen melanooman histologinen diagnoosi. Tuntemattoman primaarisen taudin tapauksessa metastaattisen taudin diagnosointi sytologisella FNA:lla ei ole hyväksyttävää. BRAF-villityyppi vahvistettu ja NRAS-mutaatio arvioitu.
2. Ikä > 18 vuotta.
3. Mikä tahansa määrä aikaisempia systeemisiä hoito-ohjelmia ei-leikkausvaiheen III tai vaiheen IV melanoomaan. Tämä sisältää kemoterapian, immunoterapian, reitin estäjät, biokemoterapian tai tutkimushoidot. Potilaat ovat saattaneet myös saada hoitoja adjuvanttiasetuksissa.
4. ECOG-suorituskykytila 0-2.
5. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
- leukosyytit ≥ 2000/mcL
- absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/mcL
- verihiutaleet ≥ 75 000/mcl
- kokonaisbilirubiini < 3 x normaalin yläraja
- AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X normaalin yläraja
- kreatiniini < 1,5 mg/dl
- sydämen ejektiofraktio > 50 %
QTc < 480 ms
6. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättyvyys) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 90 päivän ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on valinnan mukaan selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit: Ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston; tai Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
7. Kaikki sairauskohdat on arvioitava 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n määrittelemällä tavalla.
8. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.
9. Potilaiden on oltava valmiita käymään tuumoribiopsian esikäsittelyssä ja uusiutuessaan.
Poissulkemiskriteerit:
- Koehenkilöt, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai sädehoitoa tai mitä tahansa systeemistä melanooman hoitoa 2 viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa tai jotka eivät ole toipuneet yli 2 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista. Mitään samanaikaista hoitoa ei sallita, mukaan lukien IL2-, interferoni-, ipilimumabi-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-vasta-aine, sytotoksinen kemoterapia, immunosuppressiiviset aineet tai muut tutkimushoidot.
- Aktiivinen B- tai C-hepatiitti- tai HIV-infektio.
- Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermostosairaus, eivät sisälly. Potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, joita on aiemmin hoidettu leikkauksella tai sädehoidolla ja joilla on vahvistettu SD > 4 viikkoa, ovat sallittuja.
- Potilaat suljetaan pois, jos heillä on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, josta potilas on ollut taudista vapaa alle 2 vuotta, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ja parannettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, pinnallista virtsarakon syöpää tai karsinoomaa in situ kohdunkaula.
- Hallitsematon toistuva sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista. Sydänoireet tai tapahtumat 24 viikon sisällä.
- Aiempi alttius verkkokalvon laskimotukkeuteen tai sentraaliselle seroosiselle retinopatialle.
- Kyvyttömyys arvioida BRAF- tai NRAS-mutaatioiden tilaa. Yliherkkyys digoksiinille.
- Wolff-Parkinson Whiten oireyhtymä tai AV-katkos tai sinussolmukkeen toimintahäiriö.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Trametinibi (2 mg) / digoksiini (0,25 mg)
8 viikon syklissä hoidon kesto voi olla 8-104 viikkoa. |
8 viikon syklissä hoidon kesto voi olla 8-104 viikkoa. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittavat myrkyllisyydet (DLT)
Aikaikkuna: tutkimushoidon ensimmäisten 8 viikon aikana
|
Kuvaamaan toksisuuksia ja arvioimaan annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) esiintymistiheyttä digoksiinin ja trametinibin kanssa edenneillä melanoomapotilailla ja arvioimaan DLT:iden esiintymistiheyttä.
|
tutkimushoidon ensimmäisten 8 viikon aikana
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastausaste
Aikaikkuna: jopa 104 viikkoa
|
Vastaukset mitataan RECIST v1.1:llä 8 viikon välein.
Vasteen kesto määritellään ajaksi ensimmäisestä dokumentoidusta vasteesta taudin etenemiseen.
PFS on aika hoidosta taudin etenemiseen.
|
jopa 104 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Arthur Frankel, MD, Professor Internal Medicine-Hematology Oncology
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Neuroektodermaaliset kasvaimet
- Neoplasmat, sukusolut ja alkiot
- Kasvaimet, hermokudos
- Neuroendokriiniset kasvaimet
- Nevi ja melanoomat
- Melanooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Rytmihäiriötä estävät aineet
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Suojaavat aineet
- Kardiotoniset aineet
- Proteiinikinaasin estäjät
- Digoksiini
- Trametinibi
Muut tutkimustunnusnumerot
- STU 012014-007
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .