Een klinische fase 1B-studie van trametinib plus digoxine bij patiënten met inoperabel of gemetastaseerd wildtype BRAF-melanoom
De studie is een prospectieve, single-arm, one-site therapeutische studie van de combinatie van trametinib plus digoxine voor melanoom in een gevorderd stadium. eindpunten zijn toxiciteiten beoordeeld door nCi CTCae v4.1 binnen de eerste 8 weken, responsen gemeten door ReCiST v1.1-criteria elke 8 weken met scans en onderzoeken, tumorgevoeligheid voor de geneesmiddelcombinatie gekwantificeerd door tumorregressies in nSG-muizen, en correlaties van respons met tumorgevoeligheid, BRaF-status, geschiedenis van blootstelling aan MaPK-remmer en tumornatriumpompexpressie.
Behandeling Dosering en toediening
Studiegeneesmiddelen:
- Trametinib (2 mg) wordt dagelijks oraal toegediend.
- Digoxine (0,25 mg) wordt dagelijks oraal toegediend.
bij een cyclus van 8 weken kan de behandelingsduur 8 tot 104 weken duren.
eindpunten
- Toxiciteiten zullen worden beoordeeld via CTCae v4.1 toxiciteitscriteria van nCi. DLT's zullen worden gedefinieerd op basis van het aantal geneesmiddelgerelateerde (zeker of waarschijnlijk) bijwerkingen van graad 3-5 die zijn opgetreden binnen de eerste 8 weken van de studiebehandeling. De MTD wordt overschreden als meer dan 20% van de patiënten in het onderzoek DLT's ervaart.
- De respons wordt elke 8 weken gemeten door ReCiST v1.1. De responsduur wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste gedocumenteerde respons tot ziekteprogressie. PFS is de tijd tussen behandeling en progressie van de ziekte.
- De gevoeligheid van de tumor van de patiënt voor de geneesmiddelcombinatie zal worden gekwantificeerd door de hoeveelheid onderhuids vastgestelde remming van de tumorgroei in nSG-muizen door orale sondevoeding gedurende 5 dagen/week met geneesmiddelen.
- Tumor nRaS-status zal worden bepaald door tumor-DNA-extractie, PCR-amplificatie van exons en Sanger-sequencing van nRaS.
- De geschiedenis van eerdere MaPK-remmertherapieën zal de blootstelling aan MeK-remmers documenteren.
- De expressie van de subeenheid van de natriumpomp zal worden geanalyseerd door immunohistochemie voor de behandeling van tumoren en een kwalitatief 0 tot 3+ beoordelingssysteem.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Primaire doelen:
- Beschrijven van de toxiciteiten en het schatten van de frequentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) van digoxine in combinatie met trametinib bij patiënten met gevorderd melanoom en het schatten van de frequentie van DLT's.
- Om het responspercentage, de responsduur en de progressievrije overleving (PFS) van digoxine plus trametinib bij melanoom in een gevorderd stadium te meten.
Secundaire doelstellingen:
- Om NSG xenotransplantaatgevoeligheid te correleren met de geneesmiddelcombinatie met klinische respons bij dezelfde patiënt.
- Om responspercentages te vergelijken bij MAPK-remmer-naïeve versus refractaire patiënten en NRAS-mutant versus wildtype patiënten en voor natriumpomp 3-subeenheid hoge tumorexpressie versus lage tumorexpressiepatiënten.
Achtergrond: Nadat ze celkweek- en xenotransplantaatsystemen hadden opgezet voor het bestuderen van melanoommonsters van patiënten, waren de onderzoekers in staat om tumoren in vitro en in vivo te laten groeien uit afzonderlijke cellen en vonden ze een correlatie tussen metastatisch tumorgedrag bij immuungecompromitteerde muizen en bij patiënten. Onlangs hebben ze de experimenten uitgebreid om de gevoeligheid van melanoom voor nieuwe verbindingen te onderzoeken. In screenings van door de FDA goedgekeurde medicijnen vonden ze verschillende cardenolides, waaronder digoxine, die reproduceerbaar grotere toxiciteit vertoonden voor primaire menselijke melanomen in vergelijking met een reeks normale menselijke cellen. Vervolgens onderzochten ze de antitumorwerking tegen primaire menselijke melanomen die in vivo groeien als xenotransplantaten. Hoewel trametinib, vemurafenib en digoxine en digitoxine individueel de groei van menselijke melanomen xenotransplantaten vertraagden, veroorzaakten ze geen tumorregressie. De combinatie van digoxine of digitoxine en trametinib veroorzaakte echter substantiële tumorregressie met behulp van melanomen verkregen van meerdere patiënten, sommige met BRAF-mutaties en sommige zonder. De effecten waren dramatisch beter dan alleen trametinib, digoxine, digitoxine of vemurafenib. Er werd geen verschil in werkzaamheid voor de combinatie gezien in BRAF-mutant- en BRAF-wildtype-monsters.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390
- UT Southwestern Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
1. Histologische diagnose van inoperabel of gemetastaseerd melanoom. Voor onbekende primaire ziekte is de diagnose van gemetastaseerde ziekte door cytologie-FNA niet acceptabel. BRAF-wildtype bevestigd en NRAS-mutatie beoordeeld.
2. Leeftijd > 18 jaar.
3. Een willekeurig aantal eerdere systemische therapeutische regimes voor inoperabel stadium III of stadium IV melanoom. Dit omvat chemotherapie, immunotherapie, padremmers, biochemotherapie of onderzoeksbehandelingen. Patiënten kunnen ook therapieën in de adjuvante setting hebben gekregen.
4. ECOG-prestatiestatus 0-2.
5. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
- leukocyten ≥ 2.000/mcl
- absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mcl
- bloedplaatjes ≥ 75.000/mcl
- totaal bilirubine < 3 x institutionele bovengrens van normaal
- AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal
- creatinine < 1,5 mg/dl
- cardiale ejectiefractie > 50%
QTc < 480msec
6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan de volgende criteria voldoet: Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad).
7. Alle ziekteplaatsen moeten binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van de therapie worden geëvalueerd. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1.
8. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
9. Patiënten moeten bereid zijn om een tumorbiopsie te ondergaan voor de behandeling en bij terugval.
Uitsluitingscriteria:
- Proefpersonen die chemotherapie of radiotherapie of enige systemische therapie voor melanoom hebben gehad binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend. Gelijktijdige therapie is niet toegestaan, waaronder IL2, interferon, ipilimumab, anti-PD-1- of anti-PD-L1-antilichaam, cytotoxische chemotherapie, immunosuppressiva of andere experimentele therapieën.
- Actieve infectie met hepatitis B of C of HIV.
- Proefpersonen met een actieve CZS-aandoening zijn uitgesloten. Patiënten met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met een operatie of bestraling en met bevestigde SD gedurende >4 weken zijn toegestaan.
- Patiënten worden uitgesloten als ze een voorgeschiedenis hebben van een andere maligniteit waarvan de patiënt minder dan 2 jaar ziektevrij is, met uitzondering van adequaat behandelde en genezen basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
- Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Cardiale symptomen of gebeurtenissen binnen 24 weken.
- Geschiedenis van aanleg voor occlusie van de retinale ader of centrale sereuze retinopathie.
- Onvermogen om BRAF- of NRAS-mutatiestatus te beoordelen. Overgevoeligheid voor digoxine.
- Wolff-Parkinson White-syndroom of AV-blok of disfunctie van de sinusknoop.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Trametinib (2 mg)/Digoxine (0,25 mg)
Bij een cyclus van 8 weken kan de duur van de behandeling variëren van 8 tot 104 weken. |
Bij een cyclus van 8 weken kan de duur van de behandeling variëren van 8 tot 104 weken. |
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Dosisbeperkende doxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: binnen de eerste 8 weken van de studiebehandeling
|
Beschrijven van de toxiciteiten en het schatten van de frequentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) van digoxine in combinatie met trametinib bij patiënten met gevorderd melanoom en het schatten van de frequentie van DLT's.
|
binnen de eerste 8 weken van de studiebehandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Responspercentage
Tijdsspanne: tot 104 weken
|
De reacties worden elke 8 weken gemeten door RECIST v1.1.
De responsduur wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste gedocumenteerde respons tot ziekteprogressie.
PFS is de tijd tussen behandeling en progressie van de ziekte.
|
tot 104 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Arthur Frankel, MD, Professor Internal Medicine-Hematology Oncology
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Neuro-endocriene tumoren
- Nevi en melanomen
- Melanoma
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Middelen tegen aritmie
- Enzymremmers
- Antineoplastische middelen
- Beschermende middelen
- Cardiotone middelen
- Proteïnekinaseremmers
- Digoxine
- Trametinib
Andere studie-ID-nummers
- STU 012014-007
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .