En fase 1B klinisk studie av trametinib pluss digoksin hos pasienter med uoperabelt eller metastatisk BRAF villtype melanom

Inklusjonskriterier:

• 1. Histologisk diagnose av uoperabelt eller metastatisk melanom. For ukjent primærsykdom er diagnose av metastatisk sykdom ved cytologi FNA ikke akseptabelt. BRAF villtype bekreftet, og NRAS-mutasjon vurdert.

  2. Alder > 18 år.

  3. Et hvilket som helst antall tidligere systemiske terapeutiske regimer for ikke-opererbart stadium III eller stadium IV melanom. Dette inkluderer kjemoterapi, immunterapi, pathway-hemmere, biokjemoterapi eller undersøkelsesbehandlinger. Pasienter kan også ha mottatt behandlinger i adjuvant setting.

  4. ECOG Ytelsesstatus 0-2.

  5. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• leukocytter ≥ 2000/mcL
• absolutt nøytrofiltall ≥ 1000/mcL
• blodplater ≥ 75 000/mcl
• total bilirubin < 3 x institusjonell øvre normalgrense
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X institusjonell øvre normalgrense
• kreatinin < 1,5 mg/dL
• hjerte ejeksjonsfraksjon > 50 %

• QTc < 480 msek

  6. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 90 dager etter avsluttet terapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier: Har ikke gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).

  7. Alle sykdomssteder må evalueres innen 4 uker før behandlingsstart. Pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST v1.1.

  8. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.

  9. Pasienter må være villige til å gjennomgå tumorbiopsi forbehandling og ved tilbakefall.

Ekskluderingskriterier:

1. Personer som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling eller annen systemisk terapi for melanom innen 2 uker før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 2 uker tidligere. Ingen samtidig behandling er tillatt inkludert IL2, interferon, ipilimumab, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistoff, cytotoksisk kjemoterapi, immunsuppressive midler eller andre undersøkelsesterapier.
2. Aktiv infeksjon med hepatitt B eller C eller HIV.
3. Personer med aktiv CNS-sykdom er ekskludert. Pasienter med hjernemetastaser tidligere behandlet med kirurgi eller strålebehandling og med bekreftet SD i >4 uker er tillatt.
4. Pasienter ekskluderes dersom de har en historie med annen malignitet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mindre enn 2 år, med unntak av tilstrekkelig behandlet og kurert hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ av livmorhalsen.
5. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav. Hjertesymptomer eller hendelser innen 24 uker.
6. Anamnese med predisposisjon for retinal veneokklusjon eller sentral serøs retinopati.
7. Manglende evne til å vurdere BRAF- eller NRAS-mutasjonsstatus. Overfølsomhet for digoksin.
8. Wolff-Parkinson Whites syndrom eller AV-blokk eller sinusknutedysfunksjon.