Uno studio clinico di fase 1B su trametinib più digossina in pazienti con melanoma BRAF wild-type non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

• 1. Diagnosi istologica di melanoma non resecabile o metastatico. Per la malattia primaria sconosciuta, la diagnosi di malattia metastatica mediante citologia FNA non è accettabile. BRAF wild-type confermato e mutazione NRAS valutata.

  2. Età > 18 anni.

  3. Qualsiasi numero di precedenti regimi terapeutici sistemici per il melanoma in stadio III o IV non resecabile. Ciò include chemioterapia, immunoterapia, inibitori della via, biochemioterapia o trattamenti sperimentali. I pazienti possono anche aver ricevuto terapie in ambito adiuvante.

  4. Performance status ECOG 0-2.

  5. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

• leucociti ≥ 2.000/mcL
• conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mcL
• piastrine ≥ 75.000/mcl
• bilirubina totale < 3 x limite superiore istituzionale della norma
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X limite superiore istituzionale del normale
• creatinina < 1,5 mg/dL
• frazione di eiezione cardiaca > 50%

• QTc < 480 ms

  6. Le donne in eta' fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri: non ha subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale; o Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

  7. Tutte le sedi della malattia devono essere valutate entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia. I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST v1.1.

  8. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

  9. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi al pretrattamento della biopsia tumorale e alla recidiva.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia o qualsiasi terapia sistemica per il melanoma entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. Non è consentita alcuna terapia concomitante inclusi IL2, interferone, ipilimumab, anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1, chemioterapia citotossica, agenti immunosoppressori o altre terapie sperimentali.
2. Infezione attiva da epatite B o C o HIV.
3. Sono esclusi i soggetti con malattia attiva del SNC. Sono ammessi pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattati con chirurgia o radioterapia e con DS confermata per> 4 settimane.
4. I pazienti sono esclusi se hanno una storia di qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato e curato, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ di la cervice.
5. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Sintomi o eventi cardiaci entro 24 settimane.
6. Storia di predisposizione all'occlusione della vena retinica o retinopatia sierosa centrale.
7. Incapacità di valutare lo stato della mutazione BRAF o NRAS. Ipersensibilità alla digossina.
8. Sindrome di Wolff-Parkinson White o blocco AV o disfunzione del nodo del seno.