Um ensaio clínico de fase 1B de trametinibe mais digoxina em pacientes com melanoma de tipo selvagem BRAF irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

• 1. Diagnóstico histológico de melanoma irressecável ou metastático. Para doença primária desconhecida, o diagnóstico de doença metastática por citologia PAAF não é aceitável. BRAF tipo selvagem confirmado e mutação NRAS avaliada.

  2. Idade > 18 anos.

  3. Qualquer número de regimes terapêuticos sistêmicos anteriores para melanoma irressecável em estágio III ou IV. Isso inclui quimioterapia, imunoterapia, inibidores de vias, bioquimioterapia ou tratamentos experimentais. Os pacientes também podem ter recebido terapias no cenário adjuvante.

  4. Status de desempenho ECOG 0-2.

  5. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

• leucócitos ≥ 2.000/mcL
• contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
• plaquetas ≥ 75.000/mcl
• bilirrubina total < 3 x limite superior institucional do normal
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X limite superior institucional do normal
• creatinina < 1,5 mg/dL
• fração de ejeção cardíaca > 50%

• QTc < 480 mseg

  6. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Uma mulher com potencial para engravidar é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter feito laqueadura tubária ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios: Não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou Não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

  7. Todos os locais da doença devem ser avaliados dentro de 4 semanas antes do início da terapia. Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1.

  8. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

  9. Os pacientes devem estar dispostos a submeter-se a biópsia tumoral antes do tratamento e na recidiva.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos que tiveram quimioterapia ou radioterapia ou qualquer terapia sistêmica para melanoma dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. Nenhuma terapia concomitante é permitida, incluindo IL2, interferon, ipilimumabe, anticorpo anti-PD-1 ou anti-PD-L1, quimioterapia citotóxica, agentes imunossupressores ou outras terapias em investigação.
2. Infecção ativa com hepatite B ou C ou HIV.
3. Indivíduos com doença ativa do SNC são excluídos. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas com cirurgia ou radioterapia e com SD confirmada por > 4 semanas são permitidos.
4. Os pacientes são excluídos se tiverem história de qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença por menos de 2 anos, com exceção de câncer de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado e curado, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ de o colo do útero.
5. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Sintomas ou eventos cardíacos dentro de 24 semanas.
6. História de predisposição para oclusão da veia retiniana ou retinopatia serosa central.
7. Incapacidade de avaliar o status da mutação BRAF ou NRAS. Hipersensibilidade à digoxina.
8. Síndrome de Wolff-Parkinson White ou bloqueio AV ou disfunção do nódulo sinusal.