Fáze 1B klinické studie Trametinibu plus Digoxin u pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým melanomem divokého typu BRAF

Kritéria pro zařazení:

• 1. Histologická diagnostika neresekabilního nebo metastatického melanomu. U neznámého primárního onemocnění není diagnostika metastatického onemocnění pomocí cytologie FNA přijatelná. Potvrzen divoký typ BRAF a vyhodnocena mutace NRAS.

  2. Věk > 18 let.

  3. Libovolný počet předchozích systémových terapeutických režimů pro neresekabilní melanom stadia III nebo stadia IV. Patří sem chemoterapie, imunoterapie, inhibitory dráhy, biochemoterapie nebo výzkumná léčba. Pacienti mohou také dostávat terapie v adjuvantní léčbě.

  4. ECOG Stav výkonu 0-2.

  5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• leukocyty ≥ 2 000/mcL
• absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
• krevní destičky ≥ 75 000/mcl
• celkový bilirubin < 3 x ústavní horní hranice normálu
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• kreatinin < 1,5 mg/dl
• srdeční ejekční frakce > 50 %

• QTc < 480 msec

  6. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

  7. Všechna místa onemocnění musí být vyšetřena do 4 týdnů před zahájením léčby. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.

  8. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

  9. Pacienti musí být ochotni podstoupit předléčení nádoru biopsií a při relapsu.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které podstoupily chemoterapii nebo radioterapii nebo jakoukoli systémovou terapii melanomu během 2 týdnů před vstupem do studie, nebo ty, které se nezotavily z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 2 týdny. Není povolena žádná souběžná léčba včetně IL2, interferonu, ipilimumabu, protilátky anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, cytotoxické chemoterapie, imunosupresiv nebo jiných zkoumaných terapií.
2. Aktivní infekce hepatitidou B nebo C nebo HIV.
3. Jedinci s aktivním onemocněním CNS jsou vyloučeni. Pacient s metastázami v mozku, který byl dříve léčen chirurgicky nebo radiační terapií, a s potvrzenou SD po dobu > 4 týdnů je povolen.
4. Pacienti jsou vyloučeni, pokud mají v anamnéze jakékoli jiné zhoubné onemocnění, u kterého byl pacient bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku.
5. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Srdeční příznaky nebo události během 24 týdnů.
6. Anamnéza predispozice k okluzi retinální žíly nebo centrální serózní retinopatii.
7. Neschopnost posoudit stav mutace BRAF nebo NRAS. Přecitlivělost na digoxin.
8. Wolff-Parkinson Whiteův syndrom nebo AV blokáda nebo dysfunkce sinusového uzlu.