En fas 1B klinisk prövning av Trametinib Plus Digoxin hos patienter med inoperabelt eller metastaserande BRAF vildtypsmelanom

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk diagnos av inoperabelt eller metastaserande melanom. För okänd primär sjukdom är diagnos av metastaserande sjukdom med cytologi-FNA inte acceptabel. BRAF vildtyp bekräftad och NRAS-mutation bedömd.

  2. Ålder > 18 år.

  3. Valfritt antal tidigare systemiska terapeutiska kurer för icke-opererbart melanom i stadium III eller stadium IV. Detta inkluderar kemoterapi, immunterapi, väghämmare, biokemoterapi eller undersökningsbehandlingar. Patienter kan också ha fått behandlingar i adjuvant miljö.

  4. ECOG-prestandastatus 0-2.

  5. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

• leukocyter ≥ 2 000/mcL
• absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mcL
• trombocyter ≥ 75 000/mcl
• total bilirubin < 3 x institutionell övre normalgräns
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X institutionell övre normalgräns
• kreatinin < 1,5 mg/dL
• hjärtutdrivningsfraktion > 50 %

• QTc < 480 msek

  6. Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 90 dagar efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. En kvinna i fertil ålder är vilken kvinna som helst (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier: Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).

  7. Alla sjukdomsställen måste utvärderas inom 4 veckor innan behandlingen påbörjas. Patienter måste ha en mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST v1.1.

  8. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

  9. Patienter måste vara villiga att genomgå tumörbiopsi förbehandling och vid återfall.

Exklusions kriterier:

1. Försökspersoner som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling eller någon systemisk behandling för melanom inom 2 veckor innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 2 veckor tidigare. Ingen samtidig behandling är tillåten inklusive IL2, interferon, ipilimumab, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antikroppar, cytotoxisk kemoterapi, immunsuppressiva medel eller andra undersökningsterapier.
2. Aktiv infektion med hepatit B eller C eller HIV.
3. Patienter med aktiv CNS-sjukdom är exkluderade. Patient med hjärnmetastaser som tidigare behandlats med kirurgi eller strålbehandling och med bekräftad SD i >4 veckor tillåts.
4. Patienter utesluts om de har en historia av någon annan malignitet från vilken patienten har varit sjukdomsfri i mindre än 2 år, med undantag för adekvat behandlad och botad basal eller skivepitelcellshudcancer, ytlig blåscancer eller carcinom in situ av livmoderhalsen.
5. Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Hjärtsymptom eller händelser inom 24 veckor.
6. Anamnes med predisposition för retinal venocklusion eller central serös retinopati.
7. Oförmåga att bedöma BRAF- eller NRAS-mutationsstatus. Överkänslighet mot digoxin.
8. Wolff-Parkinson Whites syndrom eller AV-block eller sinusknutedysfunktion.