Et fase 1B klinisk forsøg med Trametinib Plus Digoxin hos patienter med uoperabelt eller metastatisk BRAF vildtype melanom

Inklusionskriterier:

• 1. Histologisk diagnose af uoperabelt eller metastatisk melanom. For ukendt primær sygdom er diagnose af metastatisk sygdom ved cytologi FNA ikke acceptabel. BRAF vildtype bekræftet, og NRAS mutation vurderet.

  2. Alder > 18 år.

  3. Et hvilket som helst antal tidligere systemiske terapeutiske regimer for ikke-operabelt stadium III eller stadium IV melanom. Dette omfatter kemoterapi, immunterapi, pathway-hæmmere, biokemoterapi eller undersøgelsesbehandlinger. Patienter kan også have modtaget behandlinger i adjuverende omgivelser.

  4. ECOG Performance status 0-2.

  5. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• leukocytter ≥ 2.000/mcL
• absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mcL
• blodplader ≥ 75.000/mcl
• total bilirubin < 3 x institutionel øvre normalgrænse
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• kreatinin < 1,5 mg/dL
• hjerteudstødningsfraktion > 50 %

• QTc < 480 msek

  6. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og i 90 dage efter afslutning af behandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), som opfylder følgende kriterier: Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

  7. Alle sygdomssteder skal evalueres inden for 4 uger før påbegyndelse af behandlingen. Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST v1.1.

  8. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

  9. Patienter skal være villige til at gennemgå tumorbiopsi forbehandling og ved tilbagefald.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersoner, der har haft kemoterapi eller strålebehandling eller anden systemisk terapi for melanom inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler administreret mere end 2 uger tidligere. Ingen samtidig behandling er tilladt, herunder IL2, interferon, ipilimumab, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 antistof, cytotoksisk kemoterapi, immunsuppressive midler eller andre forsøgsbehandlinger.
2. Aktiv infektion med hepatitis B eller C eller HIV.
3. Personer med aktiv CNS-sygdom er udelukket. Patienter med hjernemetastaser tidligere behandlet med kirurgi eller strålebehandling og med bekræftet SD i >4 uger er tilladt.
4. Patienter udelukkes, hvis de har en anamnese med anden malignitet, som patienten har været sygdomsfri fra i mindre end 2 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet og helbredt basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ af livmoderhalsen.
5. Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Hjertesymptomer eller hændelser inden for 24 uger.
6. Anamnese med disposition for retinal veneokklusion eller central serøs retinopati.
7. Manglende evne til at vurdere BRAF- eller NRAS-mutationsstatus. Overfølsomhed over for digoxin.
8. Wolff-Parkinson Whites syndrom eller AV-blok eller sinusknudedysfunktion.