Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Клинические испытания фазы 1B траметиниба в сочетании с дигоксином у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой BRAF дикого типа

9 мая 2018 г. обновлено: University of Texas Southwestern Medical Center

Исследование представляет собой проспективное одногрупповое терапевтическое исследование комбинации траметиниба и дигоксина при распространенной меланоме. конечными точками являются токсичность, оцениваемая с помощью nCi CTCae v4.1 в течение первых 8 недель, ответы, измеряемые с помощью критериев ReCiST v1.1 каждые 8 ​​недель со сканированием и исследованиями, чувствительность опухоли к комбинации препаратов, количественно определяемая по регрессии опухоли у мышей nSG, и корреляции ответа с чувствительностью опухоли, статусом BRaF, историей воздействия ингибитора MaPK и экспрессией натриевой помпы в опухоли.

Лечение Дозировка и способ применения

Исследовательские препараты:

  1. Траметиниб (2 мг) будет вводиться перорально ежедневно.
  2. Дигоксин (0,25 мг) будет вводиться перорально ежедневно.

при 8-недельном цикле продолжительность лечения может составлять от 8 до 104 недель.

конечные точки

  1. Токсичность будет оцениваться с помощью критериев токсичности nCi CTCae v4.1. DLT будут определяться на основе частоты связанных с препаратом (определенно или вероятно) нежелательных явлений 3-5 степени тяжести, возникших в течение первых 8 недель исследуемого лечения. MTD будет превышен, если более 20% пациентов в исследовании испытывают DLT.
  2. Ответы будут измеряться ReCiST v1.1 каждые 8 ​​недель. Продолжительность ответа будет определяться как время от первого задокументированного ответа до прогрессирования заболевания. ВБП — это время от начала лечения до прогрессирования заболевания.
  3. Чувствительность опухоли пациента к комбинации лекарственных средств будет количественно определяться степенью подкожного установленного ингибирования роста опухоли у мышей nSG при пероральном кормлении через желудочный зонд 5 дней в неделю с лекарственными средствами.
  4. Статус nRaS опухоли будет определяться экстракцией опухолевой ДНК, ПЦР-амплификацией экзонов и секвенированием nRaS по Сэнгеру.
  5. История предшествующей терапии ингибиторами MaPK будет документировать воздействие ингибиторов MeK.
  6. Экспрессия субъединицы натриевой помпы будет проанализирована с помощью иммуногистохимии опухоли до лечения и качественной системы оценки от 0 до 3+.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Основные цели:

  • Описать токсичность и оценить частоту дозолимитирующей токсичности (DLT) дигоксина в комбинации с траметинибом у пациентов с запущенной меланомой и оценить частоту DLT.
  • Для измерения частоты ответа, продолжительности ответа и выживаемости без прогрессирования (ВБП) дигоксина плюс траметиниба при распространенной меланоме.

Второстепенные цели:

  • Сопоставить чувствительность ксенотрансплантата NSG к комбинации препаратов с клиническим ответом у того же пациента.
  • Сравнить частоту ответа у пациентов, ранее не получавших ингибитор МАРК, по сравнению с рефрактерными пациентами и у пациентов с мутацией NRAS по сравнению с пациентами дикого типа, а также у пациентов с высокой экспрессией опухоли 3-й субъединицы натриевой помпы по сравнению с пациентами с низкой экспрессией опухоли.

Обоснование: Создав системы клеточных культур и ксенотрансплантатов для изучения образцов меланомы пациентов, исследователи смогли выращивать опухоли in vitro и in vivo из отдельных клеток и обнаружили корреляцию метастатического поведения опухоли у мышей с ослабленным иммунитетом и у пациентов. Недавно они расширили эксперименты по изучению чувствительности меланомы к новым соединениям. При проверке препаратов, одобренных FDA, они обнаружили несколько карденолидов, включая дигоксин, которые воспроизводимо проявляли большую токсичность в отношении первичных меланом человека по сравнению с целым рядом нормальных клеток человека. Затем они исследовали противоопухолевую эффективность в отношении первичных меланом человека, растущих in vivo в виде ксенотрансплантатов. Хотя траметиниб, вемурафениб, дигоксин и дигитоксин по отдельности замедляли рост ксенотрансплантатов меланомы человека, они не вызывали регрессии опухоли. Однако комбинация дигоксина или дигитоксина и траметиниба вызывала существенную регрессию опухоли с использованием меланом, полученных от нескольких пациентов, некоторые из которых имели мутации BRAF, а некоторые - нет. Эффекты были значительно лучше, чем у монотерапии траметинибом, дигоксином, дигитоксином или вемурафенибом. Никакой разницы в эффективности комбинации не наблюдалось в образцах BRAF mutant и BRAF дикого типа.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

27

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

19 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • 1. Гистологический диагноз нерезектабельной или метастатической меланомы. При неизвестном первичном заболевании диагностика метастатического заболевания с помощью цитологического исследования FNA неприемлема. Подтвержден дикий тип BRAF и оценена мутация NRAS.

    2. Возраст > 18 лет.

    3. Любое количество предшествующих системных терапевтических схем нерезектабельной меланомы стадии III или стадии IV. Это включает химиотерапию, иммунотерапию, ингибиторы метаболического пути, биохимиотерапию или экспериментальные методы лечения. Пациенты также могли получать терапию в адъювантных условиях.

    4. Состояние производительности ECOG 0-2.

    5. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥ 2000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • тромбоциты ≥ 75 000/мкл
  • общий билирубин < 3-кратного установленного верхнего предела нормы
  • AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X установленный верхний предел нормы
  • креатинин < 1,5 мг/дл
  • фракция сердечного выброса > 50%

  • QTc < 480 мс

    6. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости, воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая отвечает следующим критериям: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).

    7. Все очаги заболевания должны быть обследованы в течение 4 недель до начала терапии. Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определением RECIST v1.1.

    8. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

    9. Пациенты должны быть готовы пройти биопсию опухоли до лечения и при рецидиве.

Критерий исключения:

  1. Субъекты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию или любую системную терапию меланомы в течение 2 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 2 недели до этого. Сопутствующая терапия, включая ИЛ-2, интерферон, ипилимумаб, антитела к PD-1 или анти-PD-L1, цитотоксическую химиотерапию, иммунодепрессанты или другие экспериментальные методы лечения, запрещена.
  2. Активная инфекция гепатитом В или С или ВИЧ.
  3. Субъекты с активным заболеванием ЦНС исключены. Допускаются пациенты с метастазами в головной мозг, ранее леченные хирургическим вмешательством или лучевой терапией, и с подтвержденной СЗ в течение >4 недель.
  4. Пациенты исключаются, если у них в анамнезе имеется какое-либо другое злокачественное новообразование, от которого у пациента не было признаков заболевания в течение менее 2 лет, за исключением адекватно пролеченного и вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ. шейка матки.
  5. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Сердечные симптомы или события в течение 24 недель.
  6. Предрасположенность к окклюзии вен сетчатки или центральной серозной ретинопатии в анамнезе.
  7. Невозможность оценить статус мутации BRAF или NRAS. Повышенная чувствительность к дигоксину.
  8. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, атриовентрикулярная блокада или дисфункция синусового узла.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Траметиниб (2 мг)/дигоксин (0,25 мг)
  1. Траметиниб (2 мг) будет вводиться перорально ежедневно.
  2. Дигоксин (0,25 мг) будет вводиться перорально ежедневно.

При 8-недельном цикле продолжительность лечения может составлять от 8 до 104 недель.
Лекарство: Траметиниб (2 мг)/дигоксин (0,25 мг)
  1. Траметиниб (2 мг) будет вводиться перорально ежедневно.
  2. Дигоксин (0,25 мг) будет вводиться перорально ежедневно.

При 8-недельном цикле продолжительность лечения может составлять от 8 до 104 недель.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Ограничивающая дозу токсичность (DLT)
Временное ограничение: в течение первых 8 недель исследуемого лечения
Описать токсичность и оценить частоту дозолимитирующей токсичности (DLT) дигоксина в комбинации с траметинибом у пациентов с запущенной меланомой и оценить частоту DLT.
в течение первых 8 недель исследуемого лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Скорость отклика
Временное ограничение: до 104 недель
Ответы будут оцениваться с помощью RECIST v1.1 каждые 8 ​​недель. Продолжительность ответа будет определяться как время от первого задокументированного ответа до прогрессирования заболевания. ВБП — это время от начала лечения до прогрессирования заболевания.
до 104 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University of Texas Southwestern Medical Center

Следователи

  • Главный следователь: Arthur Frankel, MD, Professor Internal Medicine-Hematology Oncology

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июля 2014 г.

Первичное завершение (Действительный)

23 февраля 2017 г.

Завершение исследования (Действительный)

23 февраля 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

12 мая 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

13 мая 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

14 мая 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

15 мая 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 мая 2018 г.

Последняя проверка

1 мая 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • STU 012014-007

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться