Badanie kliniczne fazy 1B trametynibu z digoksyną u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem BRAF typu dzikiego

Kryteria przyjęcia:

• 1. Rozpoznanie histologiczne czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami. W przypadku nieznanej pierwotnej choroby rozpoznanie choroby przerzutowej za pomocą cytologicznej FNA jest niedopuszczalne. Potwierdzono BRAF typu dzikiego i oceniono mutację NRAS.

  2. Wiek > 18 lat.

  3. Dowolna liczba wcześniejszych systemowych schematów leczenia nieoperacyjnego czerniaka w stadium III lub IV. Obejmuje to chemioterapię, immunoterapię, inhibitory szlaków, biochemioterapię lub leczenie eksperymentalne. Pacjenci mogli również otrzymywać terapie w warunkach adjuwantowych.

  4. Stan wydajności ECOG 0-2.

  5. Odpowiednia funkcja narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• leukocyty ≥ 2000/ml
• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/ml
• płytki krwi ≥ 75 000/ml
• bilirubina całkowita < 3 x instytucjonalna górna granica normy
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X instytucjonalna górna granica normy
• kreatynina < 1,5 mg/dl
• frakcja wyrzutowa serca > 50%

• QTc < 480 ms

  6. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, w czasie trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu terapii. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria: nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub nie przechodziła naturalnie okresu postmenopauzalnego przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy).

  7. Wszystkie ogniska chorobowe należy ocenić w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1.

  8. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

  9. Pacjenci muszą być chętni do poddania się biopsji guza przed leczeniem iw przypadku nawrotu.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię lub jakąkolwiek systemową terapię czerniaka w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej. Niedozwolone jest jednoczesne leczenie, w tym IL2, interferon, ipilimumab, przeciwciała anty-PD-1 lub anty-PD-L1, chemioterapia cytotoksyczna, leki immunosupresyjne lub inne eksperymentalne terapie.
2. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub HIV.
3. Pacjenci z czynną chorobą OUN są wykluczeni. Dopuszczony jest pacjent z przerzutami do mózgu leczony wcześniej chirurgicznie lub radioterapią oraz z potwierdzoną SD przez >4 tygodnie.
4. Pacjenci są wykluczani, jeśli w wywiadzie występował jakikolwiek inny nowotwór złośliwy, od którego pacjent nie chorował przez mniej niż 2 lata, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjka macicy.
5. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania. Objawy sercowe lub zdarzenia w ciągu 24 tygodni.
6. Historia predyspozycji do niedrożności żyły siatkówki lub centralnej retinopatii surowiczej.
7. Brak możliwości oceny statusu mutacji BRAF lub NRAS. Nadwrażliwość na digoksynę.
8. Zespół Wolffa-Parkinsona White'a lub blok AV lub dysfunkcja węzła zatokowego.