Un essai clinique de phase 1B sur le tramétinib associé à la digoxine chez des patients atteints d'un mélanome de type sauvage BRAF non résécable ou métastatique
L'étude est un essai thérapeutique prospectif, à un seul bras et sur un seul site de l'association trametinib plus digoxine pour le mélanome avancé. les paramètres sont les toxicités évaluées par nCi CTCae v4.1 au cours des 8 premières semaines, les réponses mesurées par les critères ReCiST v1.1 toutes les 8 semaines avec des scans et des examens, la sensibilité tumorale à la combinaison de médicaments quantifiée par les régressions tumorales chez les souris nSG et les corrélations de réponse avec la sensibilité tumorale, le statut BRaF, les antécédents d'exposition aux inhibiteurs MaPK et l'expression de la pompe à sodium tumorale.
Posologie et mode d'administration
Médicaments à l'étude :
- Le trametinib (2 mg) sera administré par voie orale quotidiennement.
- La digoxine (0,25 mg) sera administrée quotidiennement par voie orale.
sur un cycle de 8 semaines, la durée du traitement peut aller de 8 à 104 semaines.
points de terminaison
- Les toxicités seront évaluées via les critères de toxicité CTCae v4.1 du nCi. Les DLT seront définis en fonction du taux d'événements indésirables de grade 3 à 5 liés au médicament (certainement ou probablement) survenus au cours des 8 premières semaines de traitement à l'étude. La MTD sera dépassée si plus de 20 % des patients de l'étude présentent des DLT.
- Les réponses seront mesurées par ReCiST v1.1 toutes les 8 semaines. La durée de la réponse sera définie comme le temps écoulé entre la première réponse documentée et la progression de la maladie. La SSP est le temps qui s'écoule entre le traitement et la progression de la maladie.
- La sensibilité tumorale du patient à la combinaison de médicaments sera quantifiée par la quantité d'inhibition de la croissance tumorale établie sous-cutanée chez les souris nSG par gavage oral 5 jours/semaine avec des médicaments.
- Le statut nRaS de la tumeur sera déterminé par extraction de l'ADN tumoral, amplification PCR des exons et séquençage Sanger du nRaS.
- L'historique des thérapies antérieures aux inhibiteurs de MaPK documentera les expositions aux inhibiteurs de MeK.
- L'expression de la sous-unité de pompe à sodium sera analysée par immunohistochimie tumorale de prétraitement et un système de classement qualitatif de 0 à 3+.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Objectifs principaux:
- Décrire les toxicités et estimer la fréquence des toxicités limitant la dose (DLT) de la digoxine en association avec le trametinib chez les patients atteints de mélanome avancé et estimer la fréquence des DLT.
- Mesurer le taux de réponse, la durée de la réponse et la survie sans progression (SSP) de la digoxine plus trametinib dans le mélanome avancé.
Objectifs secondaires :
- Corréler la sensibilité des xénogreffes NSG à la combinaison de médicaments avec la réponse clinique chez le même patient.
- Comparer les taux de réponse chez les patients naïfs aux inhibiteurs de MAPK par rapport aux patients réfractaires et chez les patients mutants NRAS par rapport aux patients de type sauvage et pour les patients à expression tumorale élevée de la sous-unité 3 de la pompe à sodium par rapport aux patients à faible expression tumorale.
Justification : Après avoir établi des systèmes de culture cellulaire et de xénogreffe pour étudier des échantillons de mélanome de patients, les chercheurs ont pu développer des tumeurs in vitro et in vivo à partir de cellules individuelles et ont trouvé une corrélation entre le comportement métastatique de la tumeur chez des souris immunodéprimées et chez des patients. Récemment, ils ont étendu les expériences pour examiner la sensibilité du mélanome à de nouveaux composés. Dans les cribles de médicaments approuvés par la FDA, ils ont trouvé plusieurs cardénolides, dont la digoxine, qui présentaient de manière reproductible une plus grande toxicité pour les mélanomes humains primaires par rapport à une gamme de cellules humaines normales. Ils ont ensuite examiné l'efficacité anti-tumorale contre les mélanomes humains primaires se développant in vivo sous forme de xénogreffes. Alors que le trametinib, le vémurafénib, la digoxine et la digitoxine ont individuellement ralenti la croissance des xénogreffes de mélanomes humains, ils n'ont pas provoqué de régression tumorale. Cependant, la combinaison de digoxine ou de digitoxine et de trametinib a provoqué une régression tumorale substantielle en utilisant des mélanomes obtenus à partir de plusieurs patients, certains avec des mutations BRAF et d'autres sans. Les effets étaient considérablement meilleurs que le trametinib, la digoxine, la digitoxine ou le vémurafénib seuls. Aucune différence d'efficacité pour la combinaison n'a été observée dans les échantillons de mutant BRAF et de type sauvage BRAF.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
1. Diagnostic histologique de mélanome non résécable ou métastatique. Pour une maladie primaire inconnue, le diagnostic de maladie métastatique par FNA cytologique n'est pas acceptable. Confirmation du type sauvage BRAF et évaluation de la mutation NRAS.
2. Âge > 18 ans.
3. N'importe quel nombre de schémas thérapeutiques systémiques antérieurs pour un mélanome de stade III ou IV non résécable. Cela comprend la chimiothérapie, l'immunothérapie, les inhibiteurs de voie, la biochimiothérapie ou les traitements expérimentaux. Les patients peuvent également avoir reçu des thérapies en situation adjuvante.
4. Statut de performance ECOG 0-2.
5. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
- leucocytes ≥ 2 000/mcL
- nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL
- plaquettes ≥ 75 000/mcl
- bilirubine totale < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale
- AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
- créatinine < 1,5 mg/dL
- fraction d'éjection cardiaque > 50%
QTc < 480 ms
6. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 90 jours après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants : n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).
7. Tous les sites de la maladie doivent être évalués dans les 4 semaines précédant le début du traitement. Les patients doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST v1.1.
8. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
9. Les patients doivent être disposés à subir une biopsie tumorale avant le traitement et lors de la rechute.
Critère d'exclusion:
- - Sujets ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie ou toute thérapie systémique pour le mélanome dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 2 semaines plus tôt. Aucun traitement concomitant n'est autorisé, y compris l'IL2, l'interféron, l'ipilimumab, les anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, la chimiothérapie cytotoxique, les agents immunosuppresseurs ou d'autres traitements expérimentaux.
- Infection active par l'hépatite B ou C ou le VIH.
- Les sujets atteints d'une maladie active du SNC sont exclus. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées par chirurgie ou radiothérapie et avec SD confirmé pendant> 4 semaines sont autorisés.
- Les patients sont exclus s'ils ont des antécédents de toute autre affection maligne dont le patient est indemne depuis moins de 2 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité et guéri, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ de le col de l'utérus.
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. Symptômes ou événements cardiaques dans les 24 semaines.
- Antécédents de prédisposition à l'occlusion veineuse rétinienne ou à la rétinopathie séreuse centrale.
- Incapacité à évaluer le statut de mutation BRAF ou NRAS. Hypersensibilité à la digoxine.
- Syndrome de Wolff-Parkinson White ou bloc AV ou dysfonctionnement du nœud sinusal.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Trametinib (2mg)/Digoxine (0.25mg)
Sur un cycle de 8 semaines, la durée du traitement peut aller de 8 à 104 semaines. |
Sur un cycle de 8 semaines, la durée du traitement peut aller de 8 à 104 semaines. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Doxicités limitant la dose (DLT)
Délai: au cours des 8 premières semaines de traitement à l'étude
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Décrire les toxicités et estimer la fréquence des toxicités limitant la dose (DLT) de la digoxine en association avec le trametinib chez les patients atteints de mélanome avancé et estimer la fréquence des DLT.
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au cours des 8 premières semaines de traitement à l'étude
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse
Délai: jusqu'à 104 semaines
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Les réponses seront mesurées par RECIST v1.1 toutes les 8 semaines.
La durée de la réponse sera définie comme le temps écoulé entre la première réponse documentée et la progression de la maladie.
La SSP est le temps qui s'écoule entre le traitement et la progression de la maladie.
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jusqu'à 104 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Arthur Frankel, MD, Professor Internal Medicine-Hematology Oncology
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Tumeurs neuroectodermiques
- Tumeurs, cellules germinales et embryonnaires
- Tumeurs, tissu nerveux
- Tumeurs neuroendocrines
- Nevi et mélanomes
- Mélanome
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents anti-arythmie
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Agents protecteurs
- Agents cardiotoniques
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Digoxine
- Tramétinib
Autres numéros d'identification d'étude
- STU 012014-007
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