Eine klinische Phase-1B-Studie mit Trametinib plus Digoxin bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem BRAF-Wildtyp-Melanom

Einschlusskriterien:

• 1. Histologische Diagnose eines inoperablen oder metastasierten Melanoms. Bei unbekannter Grunderkrankung ist die Diagnose einer metastatischen Erkrankung durch zytologische FNA nicht akzeptabel. BRAF-Wildtyp bestätigt und NRAS-Mutation bewertet.

  2. Alter > 18 Jahre.

  3. Beliebige Anzahl früherer systemischer Therapieschemata für inoperables Melanom im Stadium III oder IV. Dazu gehören Chemotherapie, Immuntherapie, Pathway-Inhibitoren, Biochemotherapie oder Prüfbehandlungen. Möglicherweise haben Patienten auch Therapien im adjuvanten Setting erhalten.

  4. ECOG-Leistungsstatus 0-2.

  5. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion wie unten definiert:

• Leukozyten ≥ 2.000/mcL
• absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mcL
• Blutplättchen ≥ 75.000/mcl
• Gesamtbilirubin < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin < 1,5 mg/dl
• Herzauswurffraktion > 50 %

• QTc < 480 ms

  6. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt), die die folgenden Kriterien erfüllt: Sie hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen; oder war in den letzten 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal (d. h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation).

  7. Alle Krankheitsherde müssen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Therapie untersucht werden. Patienten müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 haben.

  8. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

  9. Die Patienten müssen bereit sein, sich vor und bei einem Rückfall einer Tumorbiopsie zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie oder eine systemische Therapie gegen Melanome erhalten haben, oder Probanden, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 2 Wochen zuvor verabreichten Wirkstoffen erholt haben. Es ist keine Begleittherapie zulässig, einschließlich IL2, Interferon, Ipilimumab, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper, zytotoxischer Chemotherapie, Immunsuppressiva oder anderen Prüftherapien.
2. Aktive Infektion mit Hepatitis B oder C oder HIV.
3. Personen mit aktiver ZNS-Erkrankung sind ausgeschlossen. Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt wurden und eine bestätigte SD für >4 Wochen haben, sind zugelassen.
4. Patienten werden ausgeschlossen, wenn in der Vorgeschichte eine andere bösartige Erkrankung aufgetreten ist, von der der Patient seit weniger als 2 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Gebärmutterhals.
5. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Herzsymptome oder -ereignisse innerhalb von 24 Wochen.
6. Vorgeschichte einer Veranlagung für einen Netzhautvenenverschluss oder eine zentrale seröse Retinopathie.
7. Unfähigkeit, den BRAF- oder NRAS-Mutationsstatus zu beurteilen. Überempfindlichkeit gegen Digoxin.
8. Wolff-Parkinson-White-Syndrom oder AV-Block oder Sinusknotendysfunktion.