Un ensayo clínico de fase 1B de trametinib más digoxina en pacientes con melanoma de tipo salvaje BRAF no resecable o metastásico
El estudio es un ensayo terapéutico prospectivo, de un solo brazo y en un solo sitio de la combinación de trametinib más digoxina para el melanoma avanzado. los puntos finales son toxicidades evaluadas por nCi CTCae v4.1 dentro de las primeras 8 semanas, respuestas medidas por criterios ReCiST v1.1 cada 8 semanas con exploraciones y exámenes, sensibilidad del tumor a la combinación de fármacos cuantificada por regresiones tumorales en ratones nSG y correlaciones de respuesta con la sensibilidad del tumor, el estado de BRaF, el historial de exposición al inhibidor de MaPK y la expresión de la bomba de sodio del tumor.
Tratamiento Posología y forma de administración
Fármacos del estudio:
- Trametinib (2 mg) se administrará por vía oral diariamente.
- La digoxina (0,25 mg) se administrará por vía oral diariamente.
en un ciclo de 8 semanas, la duración del tratamiento puede durar de 8 a 104 semanas.
puntos finales
- Las toxicidades se evaluarán a través de los criterios de toxicidad CTCae v4.1 de nCi. Las DLT se definirán en función de la tasa de eventos adversos de grado 3-5 relacionados con el fármaco (definitivamente o probablemente) experimentados dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento del estudio. La MTD se superará si más del 20 % de los pacientes del estudio experimentan DLT.
- Las respuestas serán medidas por ReCiST v1.1 cada 8 semanas. La duración de la respuesta se definirá como el tiempo desde la primera respuesta documentada hasta la progresión de la enfermedad. La SLP es el tiempo desde el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.
- La sensibilidad del tumor del paciente a la combinación de fármacos se cuantificará por la cantidad de inhibición del crecimiento tumoral establecida por vía subcutánea en ratones nSG mediante alimentación forzada oral 5 días a la semana con fármacos.
- El estado de nRaS del tumor se determinará mediante la extracción de ADN del tumor, la amplificación por PCR de los exones y la secuenciación de Sanger de nRaS.
- El historial de terapias previas con inhibidores de MaPK documentará las exposiciones al inhibidor de MeK.
- La expresión de la subunidad de la bomba de sodio se analizará mediante inmunohistoquímica tumoral previa al tratamiento y un sistema de clasificación cualitativo de 0 a 3+.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Objetivos principales:
- Describir las toxicidades y estimar la frecuencia de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de la digoxina en combinación con trametinib en pacientes con melanoma avanzado y estimar la frecuencia de las DLT.
- Medir la tasa de respuesta, la duración de la respuesta y la supervivencia libre de progresión (PFS) de digoxina más trametinib en melanoma avanzado.
Objetivos secundarios:
- Correlacionar la sensibilidad del xenoinjerto NSG a la combinación de fármacos con la respuesta clínica en el mismo paciente.
- Comparar las tasas de respuesta en pacientes sin tratamiento previo con inhibidores de MAPK versus pacientes refractarios y pacientes mutantes de NRAS versus de tipo salvaje y para pacientes con expresión tumoral alta de la subunidad 3 de la bomba de sodio versus pacientes con expresión tumoral baja.
Justificación: Habiendo establecido cultivos celulares y sistemas de xenoinjerto para estudiar muestras de melanoma de pacientes, los investigadores pudieron cultivar tumores in vitro e in vivo a partir de células individuales y encontraron una correlación del comportamiento metastásico del tumor en ratones inmunocomprometidos y en pacientes. Recientemente han ampliado los experimentos para examinar la sensibilidad del melanoma a nuevos compuestos. En las pantallas de medicamentos aprobados por la FDA, encontraron varios cardenólidos, incluida la digoxina, que exhibieron una mayor toxicidad reproducible para los melanomas humanos primarios en comparación con una variedad de células humanas normales. Luego examinaron la eficacia antitumoral contra los melanomas humanos primarios que crecen in vivo como xenoinjertos. Si bien trametinib, vemurafenib y digoxina y digitoxina retardaron individualmente el crecimiento de los xenoinjertos de melanomas humanos, no provocaron la regresión del tumor. Sin embargo, la combinación de digoxina o digitoxina y trametinib provocó una regresión tumoral sustancial utilizando melanomas obtenidos de múltiples pacientes, algunos con mutaciones BRAF y otros sin ellas. Los efectos fueron mucho mejores que trametinib, digoxina, digitoxina o vemurafenib solos. No se observaron diferencias en la eficacia de la combinación en muestras mutantes de BRAF y de tipo salvaje de BRAF.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390
- UT Southwestern Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
1. Diagnóstico histológico de melanoma irresecable o metastásico. Para enfermedad primaria desconocida, el diagnóstico de enfermedad metastásica por citología FNA no es aceptable. BRAF tipo salvaje confirmado y mutación NRAS evaluada.
2. Edad > 18 años.
3. Cualquier número de regímenes terapéuticos sistémicos previos para el melanoma en estadio III o estadio IV no resecable. Esto incluye quimioterapia, inmunoterapia, inhibidores de vías, bioquimioterapia o tratamientos en investigación. Los pacientes también pueden haber recibido terapias en el entorno adyuvante.
4. Estado de rendimiento ECOG 0-2.
5. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
- leucocitos ≥ 2.000/mcL
- recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL
- plaquetas ≥ 75.000/mcl
- bilirrubina total < 3 x límite superior institucional de la normalidad
- AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 2,5 X límite superior institucional de la normalidad
- creatinina < 1,5 mg/dL
- fracción de eyección cardíaca > 50%
QTc < 480mseg
6. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la finalización de la terapia. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios: No se haya sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores).
7. Todos los sitios de la enfermedad deben evaluarse dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según la definición de RECIST v1.1.
8. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.
9. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a un pretratamiento de biopsia tumoral y en caso de recaída.
Criterio de exclusión:
- Sujetos que hayan recibido quimioterapia o radioterapia o cualquier tratamiento sistémico para el melanoma dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. No se permite ninguna terapia concomitante, incluidos IL2, interferón, ipilimumab, anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1, quimioterapia citotóxica, agentes inmunosupresores u otras terapias en investigación.
- Infección activa por hepatitis B o C o VIH.
- Se excluyen los sujetos con enfermedad activa del SNC. Se permiten pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas con cirugía o radioterapia y con SD confirmada por más de 4 semanas.
- Los pacientes están excluidos si tienen antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 2 años, con la excepción de cáncer de piel de células basales o escamosas tratado y curado adecuadamente, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de el cuello uterino
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Síntomas o eventos cardíacos dentro de las 24 semanas.
- Antecedentes de predisposición a la oclusión de la vena retiniana o retinopatía serosa central.
- Incapacidad para evaluar el estado de mutación BRAF o NRAS. Hipersensibilidad a la digoxina.
- Síndrome de Wolff-Parkinson White o bloqueo AV o disfunción del nodo sinusal.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Trametinib (2 mg)/Digoxina (0,25 mg)
En un ciclo de 8 semanas, la duración del tratamiento puede durar de 8 a 104 semanas. |
En un ciclo de 8 semanas, la duración del tratamiento puede durar de 8 a 104 semanas. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Doxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento del estudio
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Describir las toxicidades y estimar la frecuencia de las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) de la digoxina en combinación con trametinib en pacientes con melanoma avanzado y estimar la frecuencia de las DLT.
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dentro de las primeras 8 semanas de tratamiento del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: hasta 104 semanas
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Las respuestas serán medidas por RECIST v1.1 cada 8 semanas.
La duración de la respuesta se definirá como el tiempo desde la primera respuesta documentada hasta la progresión de la enfermedad.
La SLP es el tiempo desde el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.
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hasta 104 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Arthur Frankel, MD, Professor Internal Medicine-Hematology Oncology
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Tumores neuroectodérmicos
- Neoplasias De Células Germinales Y Embrionarias
- Neoplasias De Tejido Nervioso
- Tumores neuroendocrinos
- Nevos y Melanomas
- Melanoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiarrítmicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes Protectores
- Agentes cardiotónicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Digoxina
- Trametinib
Otros números de identificación del estudio
- STU 012014-007
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