Primary Progressives Aphasioiden luonnehdinta (CAPP)

Lähtökohdat Primary progressive aphasia (PPA) on kattotermi, joka yksilöi ryhmän hermostoa rappeuttavia sairauksia, joille on ominaista kielen puute. Määritelmän mukaan kielihäiriöt ovat eristettyjä vähintään kahden vuoden ajan; myöhemmin tauti ulottuu muille kognitiivisille alueille, mikä johtaa maailmanlaajuiseen dementiaan. Yleensä PPA vaikuttaa suhteellisen nuoriin 50–65-vuotiaisiin potilaisiin. Lopputulos on kohtalokas 10-15 vuoden kuluttua. Hoitoa ei tällä hetkellä ole saatavilla. PPA:sta on kuvattu kolme muunnelmaa: progressiivinen nonfluent afasia (PNFA), fluent PPA tai semanttinen dementia (SD) ja logopeninen progressiivinen afasia (LPA). Näille muunnelmille on tunnusomaista erot kielipuutteiden luonteessa, aivojen surkastumisen kuvioissa ja taustalla olevassa patologiassa, joka käsittää Alzheimerin patologian noin 30 %:lla potilaista, joilla on PPA. Kasvavasta kiinnostuksesta huolimatta kolmen PPA-muunnelman kognitiivinen, anatominen ja biologinen karakterisointi on edelleen epätäydellinen ja saatavilla olevat tiedot perustuvat pienillä potilasnäytteillä tehdyistä tutkimuksista. Tällainen kolminkertainen luonnehdinta on kuitenkin välttämätön, jotta voidaan tarjota perusteita terapeuttisille interventioille, jotka käsittävät sekä kielen erityiskuntoutuksen että farmakologiset hoidot. Erityisesti farmakologinen lähestymistapa riippuu ratkaisevasti paremmasta taustalla olevan histopatologian tuntemuksesta (esim. Alzheimerin patologian olemassaolosta) sekä vaurioituneiden hermoverkkojen ymmärtämisestä, jotka voivat tarjota todisteita tiettyjen välittäjäaineiden vaikutuksesta. Tavoitteemme on käsitellä näitä ongelmia tutkimalla suurta joukkoa potilaita, joilla on PPA:ta yhdistäviä psykolingvistisiä työkaluja, huippuluokan neurokuvantamistekniikoita, CSF-biomarkkerianalyysejä ja geneettistä seulontaa. Tutkimus tarjoaa poikkileikkaus- ja pitkittäisarvioinnin PPA-potilaista, ja siihen osallistuu 17 PPA:n alalla pätevää muistikeskusta.

Päätavoite Tarjoaa kattava karakterisointi kolmesta PPA-muunnelmasta poikkileikkaus- ja pituussuuntaisen lähestymistavan avulla, jossa tutkitaan 1) kognitiivisia piirteitä (psykolingvistinen), 2) anatomisia/metabolisia substraatteja (rakenteellinen MRI, DTI-pohjainen traktografia, toiminnallinen liitettävyys - lepotila). 18FDG-PET) ja 3) biologiset näkökohdat (CSF-biomarkkerit [amyloidi-β ja tau], geneettinen seulonta progranuliinigeenin mutaatioiden varalta, apolipoproteiini E -genotyypitys).

Toissijaiset tavoitteet

1) Prognostisten markkerien (lingvistiset, anatomiset/metaboliset, biologiset) tunnistaminen jokaiselle PPA-variantille. 2) Taustalla olevan histopatologian ennustavien markkerien (lingvistinen, neurokuvantaminen) tunnistaminen (lingvististen, kuvantamis-, CSF- ja geneettisten markkerien korrelaatioanalyysit). 3) Semanttisen dementian diagnostisten kriteerien validointi PPA:n sujuvan/semanttisen muunnelman ja muotojen, joissa on semantiikan multimodaalisia häiriöitä (verbaalinen ja visuaalinen) erottamiseksi.

Perspektiivit Perusteiden tarjoaminen huumekokeille ja erityisille kielikuntoutuksille.

Metodologia Tutkimukseen osallistuu satakaksikymmentäviisi PPA-potilasta ja 40 tervettä ikääntyvää kontrollia. Potilaat rekrytoidaan kansallisesta verkostosta, johon kuuluu "harvinaisten dementioiden kansallinen vertailukeskus" ja 10 siihen liittyvää "osaamiskeskusta" sekä kuusi muuta sairaalaa, joilla kaikilla on kokemusta PPA:n alalla.

Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimuksen kesto on kolme vuotta (18 kuukautta mukaan lukien, 18 kuukautta etsintä). Osallistujat arvioidaan osallistumisen (M0), 9 kuukauden (M9) ja 18 kuukauden (M18) kohdalla. Tutkimukset jaetaan kolmeen työpakettiin, joista kutakin koordinoi ohjaaja. 1) Kognitiivinen työpaketti (M0, M9, M18): A) Neuropsykologinen ja kielitestaus standardoiduilla ja kansainvälisesti validoiduilla paristoilla; B) Neuropsykologinen paristo, joka on erityisesti suunniteltu tutkimaan verbaalista ja visuaalista semantiikkia (semanttisen dementian uusien diagnostisten kriteerien validointi; toissijainen tavoite nro 3); C) Kielen arviointi psykolingvistisiin malleihin perustuvien, kohdennettujen paradigmojen avulla. Kuvantamistyöpaketti (M0, M18): A) MRI ja MRI-pohjainen traktografia aivokuoren surkastumisen, valkoisen ainestraktien osallistumisen havaitsemiseen ja kvantifiointiin sekä toiminnallisen liitettävyyden tutkimiseen (lepotilan fMRI); B) 18FDG-PET aivokuoren ja tyviganglioiden metabolisten vikojen tutkimiseksi. 3) Biologinen työpaketti (M0; ei kontrolleja): Lannepunktio CSF:n biomarkkerien (amyloid-β, tau) analysoimiseksi; B) perifeerisen veren geneettiset analyysit: plasman progranuliinin kvantifiointi ja (tulosten mukaan) progranuliinigeenin mutaatioiden seulonta; apolipoproteiini E:n genotyypitys.

Tilastot. Poikkileikkausanalyysit ryhmien välisiin vertailuihin (PPA-ryhmät, terveet kontrollit) ja pitkittäisanalyysit ryhmien ja ryhmien välisiin vertailuihin (M0, M9, M18).