Karakterisering av primära progressiva afasi (CAPP)

Bakgrund Primär progressiv afasi (PPA) är ett paraplybegrepp som identifierar en grupp neurodegenerativa sjukdomar som kännetecknas av språkbrist. Per definition är språkstörningar isolerade i minst två år; därefter sträcker sig sjukdomen till andra kognitiva områden som leder till en global demens. Vanligtvis drabbar PPA relativt unga patienter mellan 50 och 65 år. Resultatet är dödligt efter 10 till 15 år. Ingen behandling är tillgänglig för närvarande. Tre varianter av PPA har beskrivits: progressiv nonfluent afasi (PNFA), flytande PPA eller semantisk demens (SD) och logopenisk progressiv afasi (LPA). Dessa varianter kännetecknas av skillnader i karaktären av språkbrist, mönster av hjärnatrofi och den underliggande patologin, som omfattar Alzheimers patologi hos cirka 30 % av patienterna med PPA. Trots det växande intresset förblir den kognitiva, anatomiska och biologiska karakteriseringen av de 3 PPA-varianterna ofullständiga och tillgängliga data härrör från studier på små patientprover. En sådan trefaldig karakterisering är emellertid väsentlig för att ge skälen för terapeutiska insatser som omfattar både specifik rehabilitering av språk och farmakologiska behandlingar. Det farmakologiska tillvägagångssättet beror i synnerhet på en bättre kunskap om den underliggande histopatologin (t.ex. förekomsten av Alzheimers patologi), såväl som på förståelsen av de skadade neurala nätverken som kan ge bevis för implikationen av specifika neurotransmittorer. Vårt mål är att ta itu med dessa problem genom att utforska en stor population av patienter med PPA som associerar psykolingvistiska verktyg, banbrytande tekniker för neuroimaging, CSF-biomarköranalyser och genetisk screening. Studien kommer att ge en tvärsnitts- och longitudinell bedömning av PPA-patienter som involverar 17 minnescentra som är kvalificerade inom området PPA.

Huvudmål Att tillhandahålla en omfattande karakterisering av de 3 PPA-varianterna genom ett tvärsnitts- och longitudinellt tillvägagångssätt som undersöker 1) de kognitiva egenskaperna (psykolinguistiska), 2) de anatomiska/metaboliska substraten (strukturell MRT, DTI-baserad traktografi, funktionell anslutning - vilotillstånd , 18FDG-PET), och 3) de biologiska aspekterna (CSF-biomarkörer [amyloid-β och tau], genetisk screening för mutationer i progranulingenen, genotypning av apolipoprotein E).

Sekundära mål

1) Identifiering av prognostiska markörer (lingvistiska, anatomiska/metaboliska, biologiska) för varje PPA-variant. 2) Identifiering av prediktiva markörer (lingvistisk, neuroimaging) för den underliggande histopatologin (korrelationsanalyser bland språkliga, avbildnings-, CSF- och genetiska markörer). 3) Validering av de diagnostiska kriterierna för semantisk demens för att särskilja den flytande/semantiska varianten av PPA och former med multimodala semantiska störningar (verbal och visuell).

Perspektiv Att tillhandahålla motiveringen för läkemedelsprövningar och för specifika språkrehabiliteringar.

Metod Etthundratjugofem PPA-patienter och 40 friska åldersmatchade kontroller kommer att inkluderas i studien. Patienter kommer att rekryteras från ett nationellt nätverk inklusive det "nationella referenscentrumet för sällsynta demenssjukdomar" och 10 associerade "Centrum för kompetens" samt sex ytterligare sjukhus, alla med erfarenhet av PPA.

Studiedesign: Studiens varaktighet kommer att vara tre år (18 månaders inkludering, 18 månaders utforskning). Deltagarna kommer att bedömas vid inkludering (M0), vid 9 månader (M9) och vid 18 månader (M18). Utforskningarna kommer att delas in i 3 arbetspaket, vart och ett koordinerat av en handledare. 1) Kognitivt arbetspaket (M0, M9, M18): A) Neuropsykologiska tester och språktestning med standardiserade och internationellt validerade batterier; B) Neuropsykologiskt batteri speciellt utformat för att utforska verbal och visuell semantik (validering av de nya diagnostiska kriterierna för semantisk demens; sekundärt mål nr 3); C) Språkbedömning med hjälp av specifikt riktade paradigm baserade på psykolingvistiska modeller. Imaging arbetspaket (M0, M18): A) MRT och MRI-baserad traktografi för att upptäcka och kvantifiera kortikal atrofi, inblandning av vita substanser och för att studera den funktionella anslutningen (vilotillstånd fMRI); B) 18FDG-PET för att studera metaboliska defekter i cortex och basalganglierna. 3) Biologiskt arbetspaket (M0; inga kontroller): Lumbalpunktion för analys av biomarkörer i CSF (amyloid-β, tau); B) genetiska analyser på perifert blod: kvantifiering av plasmaprogranulin och (enligt resultaten) screening för mutationer av progranulingenen; apolipoprotein E genotypning.

Statistik. Tvärsnittsanalyser för jämförelser mellan grupper (PPA-grupper, friska kontroller) och longitudinella analyser för jämförelser mellan grupper och inom grupper (M0, M9, M18).