Caracterización de las Afasias Progresivas Primarias (CAPP)

Justificación La afasia progresiva primaria (APP) es un término genérico que identifica un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por déficits del lenguaje. Por definición, los trastornos del lenguaje se aíslan durante al menos dos años; posteriormente la enfermedad se extiende a otras áreas cognitivas dando lugar a una demencia global. Por lo general, la APP afecta a pacientes relativamente jóvenes entre 50 y 65 años de edad. El resultado es fatal después de 10 a 15 años. Actualmente no hay tratamiento disponible. Se han descrito tres variantes de APP: afasia progresiva no fluida (PNFA), APP fluida o demencia semántica (SD) y afasia progresiva logopénica (LPA). Estas variantes se caracterizan por diferencias en la naturaleza de los déficits del lenguaje, los patrones de atrofia cerebral y la patología subyacente, que comprende la patología de Alzheimer en aproximadamente el 30% de los pacientes con APP. A pesar del creciente interés, la caracterización cognitiva, anatómica y biológica de las 3 variantes de PPA sigue siendo incompleta y los datos disponibles proceden de estudios en pequeñas muestras de pacientes. Sin embargo, esta triple caracterización es esencial para fundamentar las intervenciones terapéuticas que comprenden tanto la rehabilitación específica del lenguaje como los tratamientos farmacológicos. En particular, el enfoque farmacológico depende de manera crucial de un mejor conocimiento de la histopatología subyacente (p. ej., la existencia de la patología de Alzheimer), así como de la comprensión de las redes neuronales dañadas que pueden proporcionar evidencia de la implicación de neurotransmisores específicos. Nuestro objetivo es abordar estos problemas a través de la exploración de una gran población de pacientes con APP asociando herramientas psicolingüísticas, técnicas de neuroimagen de última generación, análisis de biomarcadores de LCR y cribado genético. El estudio proporcionará una evaluación transversal y longitudinal de pacientes con APP en 17 centros de memoria calificados en el dominio de APP.

Objetivo principal Proporcionar una caracterización completa de las 3 variantes de PPA a través de un enfoque transversal y longitudinal investigando 1) las características cognitivas (psicolingüísticas), 2) los sustratos anatómicos/metabólicos (IRM estructural, tractografía basada en DTI, conectividad funcional - estado de reposo , 18FDG-PET), y 3) los aspectos biológicos (biomarcadores en LCR [amiloide-β y tau], cribado genético de mutaciones en el gen de la progranulina, genotipado de apolipoproteína E).

Objetivos secundarios

1) Identificación de marcadores pronósticos (lingüísticos, anatómicos/metabólicos, biológicos) para cada variante de PPA. 2) Identificación de marcadores predictivos (lingüísticos, de neuroimagen) para la histopatología subyacente (análisis de correlación entre marcadores lingüísticos, de imagen, LCR y genéticos). 3) Validación de los criterios diagnósticos de demencia semántica para distinguir la variante fluida/semántica de PPA y formas con trastornos multimodales de la semántica (verbal y visual).

Perspectivas Proporcionar la justificación para los ensayos de fármacos y para rehabilitaciones específicas del lenguaje.

Metodología Se incluirán en el estudio ciento veinticinco pacientes con PPA y 40 controles sanos de la misma edad. Los pacientes serán reclutados de una red nacional que incluye el "centro nacional de referencia para demencias raras" y 10 "Centros de competencia" asociados, así como seis hospitales adicionales, todos con experiencia en el dominio de PPA.

Diseño del estudio: La duración del estudio será de tres años (18 meses de inclusión, 18 meses de exploración). Los participantes serán evaluados en la inclusión (M0), a los 9 meses (M9) ya los 18 meses (M18). Las exploraciones se subdividirán en 3 paquetes de trabajo, cada uno coordinado por un supervisor. 1) Paquete de trabajo cognitivo (M0, M9, M18): A) Pruebas neuropsicológicas y de lenguaje utilizando baterías estandarizadas y validadas internacionalmente; B) Batería neuropsicológica especialmente concebida para explorar la semántica verbal y visual (validación de los nuevos criterios diagnósticos de demencia semántica; objetivo secundario N° 3); C) Evaluación del lenguaje utilizando paradigmas específicos basados ​​en modelos psicolingüísticos. Paquete de trabajo de imagen (M0, M18): A) RM y tractografía basada en RM para detectar y cuantificar la atrofia cortical, la afectación de los tractos de sustancia blanca y estudiar la conectividad funcional (fMRI en estado de reposo); B) 18FDG-PET para estudiar defectos metabólicos de la corteza y los ganglios basales. 3) Paquete de trabajo biológico (M0; sin controles): Punción lumbar para análisis de biomarcadores en LCR (amiloide-β, tau); B) análisis genéticos en sangre periférica: cuantificación de progranulina plasmática y (según los resultados) cribado de mutaciones del gen de la progranulina; genotipado de apolipoproteína E.

Estadísticas. Análisis transversales para comparaciones entre grupos (grupos PPA, controles sanos) y análisis longitudinales para comparaciones entre grupos e intragrupos (M0, M9, M18).