Caractérisation des aphasies primaires progressives (CAPP)

Justification L'aphasie progressive primaire (APP) est un terme générique qui identifie un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par des déficits du langage. Par définition, les troubles du langage sont isolés depuis au moins deux ans ; par la suite la maladie s'étend à d'autres domaines cognitifs conduisant à une démence globale. Habituellement, l'APP touche des patients relativement jeunes entre 50 et 65 ans. L'issue est fatale après 10 à 15 ans. Aucun traitement n'est actuellement disponible. Trois variantes de l'APP ont été décrites : l'aphasie non fluente progressive (APNF), l'APP fluente ou démence sémantique (SD) et l'aphasie progressive logopénique (LPA). Ces variantes sont caractérisées par des différences dans la nature des déficits du langage, les schémas d'atrophie cérébrale et la pathologie sous-jacente, comprenant la pathologie d'Alzheimer chez environ 30 % des patients atteints d'APP . Malgré l'intérêt croissant, la caractérisation cognitive, anatomique et biologique des 3 variants PPA reste incomplète et les données disponibles proviennent d'études sur de petits échantillons de patients. Cependant, une telle caractérisation en trois volets est essentielle pour justifier des interventions thérapeutiques comprenant à la fois une rééducation spécifique du langage et des traitements pharmacologiques. En particulier, l'approche pharmacologique dépend de manière cruciale d'une meilleure connaissance de l'histopathologie sous-jacente (par exemple, l'existence d'une pathologie Alzheimer), ainsi que de la compréhension des réseaux de neurones endommagés qui peuvent fournir des preuves de l'implication de neurotransmetteurs spécifiques. Notre objectif est d'aborder ces problématiques en explorant une large population de patients atteints d'APP en associant des outils psycholinguistiques, des techniques de pointe de neuroimagerie, des analyses de biomarqueurs du LCR et des dépistages génétiques. L'étude fournira une évaluation transversale et longitudinale des patients PPA impliquant 17 centres de mémoire qualifiés dans le domaine du PPA.

Objectif principal Fournir une caractérisation complète des 3 variantes PPA par une approche transversale et longitudinale étudiant 1) les caractéristiques cognitives (psycholinguistiques), 2) les substrats anatomiques/métaboliques (IRM structurale, tractographie basée sur DTI, connectivité fonctionnelle - état de repos , 18FDG-PET), et 3) les aspects biologiques (biomarqueurs du LCR [amyloïde-β et tau], dépistage génétique des mutations du gène de la progranuline, génotypage de l'apolipoprotéine E).

Objectifs secondaires

1) Identification de marqueurs pronostiques (linguistiques, anatomiques/métaboliques, biologiques) pour chaque variant PPA. 2) Identification de marqueurs prédictifs (linguistiques, neuroimagerie) pour l'histopathologie sous-jacente (analyses de corrélation entre les marqueurs linguistiques, d'imagerie, du LCR et génétiques). 3) Validation des critères diagnostiques de la démence sémantique pour distinguer la variante fluent/sémantique de l'APP et les formes avec troubles multimodaux de la sémantique (verbale et visuelle).

Perspectives Fournir la justification des essais de médicaments et des réhabilitations linguistiques spécifiques.

Méthodologie Cent vingt-cinq patients PPA et 40 témoins en bonne santé appariés selon l'âge seront inclus dans l'étude. Les patients seront recrutés à partir d'un réseau national comprenant le "centre national de référence pour les démences rares" et 10 "Centres de compétence" associés, ainsi que six hôpitaux supplémentaires, tous expérimentés dans le domaine de l'APP.

Conception de l'étude : La durée de l'étude sera de trois ans (18 mois d'inclusion, 18 mois d'exploration). Les participants seront évalués à l'inclusion (M0), à 9 mois (M9) et à 18 mois (M18). Les explorations seront subdivisées en 3 lots de travaux, chacun coordonné par un superviseur. 1) Module de travail cognitif (M0, M9, M18) : A) Tests neuropsychologiques et linguistiques utilisant des batteries standardisées et validées internationalement ; B) Batterie neuropsychologique spécialement conçue pour explorer la sémantique verbale et visuelle (validation des nouveaux critères diagnostiques de la démence sémantique ; objectif secondaire N° 3) ; C) Évaluation du langage à l'aide de paradigmes spécifiquement ciblés basés sur des modèles psycholinguistiques. Lot Imagerie (M0, M18) : A) IRM et tractographie basée sur l'IRM pour détecter et quantifier l'atrophie corticale, l'implication des voies de la substance blanche et pour étudier la connectivité fonctionnelle (état de repos fMRI) ; B) 18FDG-PET pour étudier les défauts métaboliques du cortex et des ganglions de la base. 3) Work package Biologique (M0 ; pas de contrôle) : Ponction lombaire pour l'analyse de biomarqueurs dans le LCR (amyloïde-β, tau) ; B) analyses génétiques sur sang périphérique : quantification de la progranuline plasmatique et (selon les résultats) recherche de mutations du gène de la progranuline ; génotypage de l'apolipoprotéine E.

Statistiques. Analyses transversales pour les comparaisons intergroupes (groupes PPA, témoins sains) et analyses longitudinales pour les comparaisons intergroupes et intragroupes (M0, M9, M18).