Karakterisering av primære progressive afasi (CAPP)

Begrunnelse Primær progressiv afasi (PPA) er et paraplybegrep som identifiserer en gruppe nevrodegenerative sykdommer preget av språkunderskudd. Per definisjon er språkforstyrrelser isolert i minst to år; senere strekker sykdommen seg til andre kognitive områder som fører til en global demens. Vanligvis påvirker PPA relativt unge pasienter mellom 50 og 65 år. Utfallet er dødelig etter 10 til 15 år. Ingen behandling er tilgjengelig for øyeblikket. Tre varianter av PPA er beskrevet: progressiv ikke-flytende afasi (PNFA), flytende PPA eller semantisk demens (SD) og logopenisk progressiv afasi (LPA). Disse variantene er preget av forskjeller i karakteren av språkmangelen, mønstrene for hjerneatrofi og den underliggende patologien, som omfatter Alzheimers patologi hos omtrent 30 % av pasientene med PPA. Til tross for den økende interessen forblir den kognitive, anatomiske og biologiske karakteriseringen av de 3 PPA-variantene ufullstendige og tilgjengelige data stammer fra studier på små pasientprøver. En slik tredelt karakterisering er imidlertid avgjørende for å gi begrunnelsen for terapeutiske intervensjoner som omfatter både spesifikk rehabilitering av språk og farmakologiske behandlinger. Spesielt er den farmakologiske tilnærmingen avgjørende avhengig av en bedre kunnskap om den underliggende histopatologien (f.eks. eksistensen av Alzheimer-patologi), så vel som av forståelsen av de skadede nevrale nettverkene som kan gi bevis for implikasjonen av spesifikke nevrotransmittere. Vårt mål er å adressere disse problemene gjennom å utforske en stor populasjon av pasienter med PPA assosierende psykolingvistiske verktøy, banebrytende teknikker for nevroimaging, CSF-biomarkøranalyser og genetisk screening. Studien vil gi en tverrsnitts- og longitudinell vurdering av PPA-pasienter som involverer 17 minnesentre kvalifisert innen PPA-domenet.

Hovedmål Å gi en omfattende karakterisering av de 3 PPA-variantene gjennom en tverrsnitts- og longitudinell tilnærming som undersøker 1) de kognitive egenskapene (psykolinguistiske), 2) de anatomiske/metabolske substratene (strukturell MR, DTI-basert traktografi, funksjonell tilkobling - hviletilstand , 18FDG-PET), og 3) de biologiske aspektene (CSF-biomarkører [amyloid-β og tau], genetisk screening for mutasjoner i progranulingenet, apolipoprotein E genotyping).

Sekundære mål

1) Identifikasjon av prognostiske markører (lingvistiske, anatomiske/metabolske, biologiske) for hver PPA-variant. 2) Identifisering av prediktive markører (lingvistisk, nevroimaging) for den underliggende histopatologien (korrelasjonsanalyser blant lingvistiske, bildedannende, CSF og genetiske markører). 3) Validering av de diagnostiske kriteriene for semantisk demens for å skille mellom den flytende/semantiske varianten av PPA og former med multimodale semantikkforstyrrelser (verbal og visuell).

Perspektiver Gir begrunnelsen for legemiddelutprøving og for spesifikke språkrehabiliteringer.

Metodikk Ett hundre og tjuefem PPA-pasienter og 40 friske alderstilpassede kontroller vil bli inkludert i studien. Pasienter vil bli rekruttert fra et nasjonalt nettverk som inkluderer "nasjonalt referansesenter for sjeldne demens" og 10 tilknyttede "Sentre for kompetanse", samt seks ekstra sykehus, alle med erfaring innen PPA-domenet.

Studiedesign: Studiens varighet vil være tre år (18 måneder inkludering, 18 måneder utforskning). Deltakerne vil bli vurdert ved inkludering (M0), ved 9 måneder (M9) og ved 18 måneder (M18). Utforskningene vil bli delt inn i 3 arbeidspakker, hver koordinert av en veileder. 1) Kognitiv arbeidspakke (M0, M9, M18): A) Nevropsykologisk og språktesting ved bruk av standardiserte og internasjonalt validerte batterier; B) Nevropsykologisk batteri spesielt utviklet for å utforske verbal og visuell semantikk (validering av de nye diagnostiske kriteriene for semantisk demens; sekundær mål nr. 3); C) Språkvurdering ved bruk av spesifikt målrettede paradigmer basert på psykolingvistiske modeller. Bildearbeidspakke (M0, M18): A) MR- og MR-basert traktografi for å oppdage og kvantifisere kortikal atrofi, involvering av hvite substanser og for å studere funksjonell tilkobling (fMRI i hviletilstand); B) 18FDG-PET for å studere metabolske defekter i cortex og basalgangliene. 3) Biologisk arbeidspakke (M0; ingen kontroller): Lumbalpunksjon for analyse av biomarkører i CSF (amyloid-β, tau); B) genetiske analyser på perifert blod: kvantifisering av plasmaprogranulin og (i henhold til resultatene) screening for mutasjoner av progranulingenet; apolipoprotein E genotyping.

Statistikk. Tverrsnittsanalyser for sammenligninger mellom grupper (PPA-grupper, friske kontroller) og longitudinelle analyser for sammenligninger mellom grupper og grupper (M0, M9, M18).