Charakterystyka afazji pierwotnie postępujących (CAPP)

Uzasadnienie Pierwotnie postępująca afazja (PPA) to ogólny termin identyfikujący grupę chorób neurodegeneracyjnych charakteryzujących się deficytami językowymi. Z definicji zaburzenia językowe są izolowane przez co najmniej dwa lata; następnie choroba rozciąga się na inne obszary poznawcze, prowadząc do globalnej demencji. Zwykle PPA dotyka stosunkowo młodych pacjentów między 50 a 65 rokiem życia. Wynik jest śmiertelny po 10 do 15 latach. Obecnie żadne leczenie nie jest dostępne. Opisano trzy warianty PPA: postępującą afazję niepłynną (PNFA), płynną PPA lub otępienie semantyczne (SD) oraz postępującą afazję logopeniczną (LPA). Warianty te charakteryzują się różnicami w naturze deficytów językowych, wzorcami atrofii mózgu i leżącą u ich podstaw patologią, obejmującą patologię Alzheimera u około 30% pacjentów z PPA. Pomimo rosnącego zainteresowania poznawcza, anatomiczna i biologiczna charakterystyka 3 wariantów PPA pozostaje niekompletna, a dostępne dane pochodzą z badań na małych próbkach pacjentów. Jednak taka potrójna charakterystyka jest niezbędna do uzasadnienia interwencji terapeutycznych obejmujących zarówno specyficzną rehabilitację językową, jak i leczenie farmakologiczne. W szczególności podejście farmakologiczne zależy przede wszystkim od lepszej znajomości podstawowej histopatologii (np. istnienia patologii Alzheimera), a także od zrozumienia uszkodzonych sieci neuronowych, które mogą dostarczyć dowodów na wpływ określonych neuroprzekaźników. Naszym celem jest rozwiązanie tych problemów poprzez zbadanie dużej populacji pacjentów z PPA przy użyciu narzędzi psycholingwistycznych, najnowocześniejszych technik neuroobrazowania, analiz biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego i genetycznych badań przesiewowych. Badanie zapewni przekrojową i podłużną ocenę pacjentów z PPA, obejmującą 17 ośrodków pamięci zakwalifikowanych w domenie PPA.

Główny cel Zapewnienie kompleksowej charakterystyki 3 wariantów PPA poprzez przekrojowe i podłużne podejście badające 1) cechy poznawcze (psycholingwistyczne), 2) substraty anatomiczne/metaboliczne (strukturalny MRI, traktografia oparta na DTI, łączność funkcjonalna - stan spoczynku , 18FDG-PET) oraz 3) aspekty biologiczne (biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego [amyloid-β i tau], genetyczne badania przesiewowe w kierunku mutacji w genie progranuliny, genotypowanie apolipoproteiny E).

Cele drugorzędne

1) Identyfikacja markerów prognostycznych (językowych, anatomicznych/metabolicznych, biologicznych) dla każdego wariantu PPA. 2) Identyfikacja markerów predykcyjnych (lingwistycznych, neuroobrazowych) dla podstawowej histopatologii (analizy korelacji między markerami językowymi, obrazowymi, CSF i genetycznymi). 3) Walidacja kryteriów diagnostycznych otępienia semantycznego w celu rozróżnienia płynnego/semantycznego wariantu PPA oraz form z multimodalnymi zaburzeniami semantyki (werbalnej i wizualnej).

Perspektywy Przedstawienie uzasadnienia dla prób lekowych i dla konkretnych rehabilitacji językowych.

Metodologia Do badania zostanie włączonych stu dwudziestu pięciu pacjentów z PPA i 40 zdrowych osób z grupy kontrolnej dobranej pod względem wieku. Pacjenci będą rekrutowani z krajowej sieci obejmującej „krajowe centrum referencyjne ds. rzadkich demencji” i 10 stowarzyszonych „centrów kompetencji”, a także sześć dodatkowych szpitali, z których wszystkie mają doświadczenie w dziedzinie PPA.

Projekt badania: Czas trwania badania wyniesie trzy lata (18 miesięcy włączenia, 18 miesięcy eksploracji). Uczestnicy będą oceniani w momencie włączenia (M0), w wieku 9 miesięcy (M9) i w wieku 18 miesięcy (M18). Eksploracje zostaną podzielone na 3 pakiety robocze, z których każdy będzie koordynowany przez przełożonego. 1) Pakiet zadań poznawczych (M0, M9, M18): A) Testy neuropsychologiczne i językowe przy użyciu znormalizowanych i zwalidowanych międzynarodowo baterii; B) Bateria neuropsychologiczna stworzona specjalnie do badania semantyki werbalnej i wizualnej (walidacja nowych kryteriów diagnostycznych demencji semantycznej; cel drugorzędny nr 3); C) Ocena znajomości języka przy użyciu specjalnie ukierunkowanych paradygmatów opartych na modelach psycholingwistycznych. Pakiet roboczy obrazowania (M0, M18): A) MRI i traktografia oparta na MRI w celu wykrycia i oceny ilościowej atrofii korowej, zajęcia dróg istoty białej i zbadania połączeń funkcjonalnych (fMRI w stanie spoczynku); B) 18FDG-PET do badania defektów metabolicznych kory i zwojów podstawy. 3) Biologiczny pakiet roboczy (M0; bez kontroli): nakłucie lędźwiowe do analizy biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym (amyloid-β, tau); B) analizy genetyczne krwi obwodowej: oznaczenie ilościowe progranuliny w osoczu i (zgodnie z wynikami) skrining pod kątem mutacji genu progranuliny; genotypowanie apolipoproteiny E.

Statystyka. Analizy przekrojowe do porównań międzygrupowych (grupy PPA, osoby zdrowe) oraz analizy podłużne do porównań międzygrupowych i wewnątrzgrupowych (M0, M9, M18).